达伯特（氟泽雷塞片）

0.15 g

尚未确认本品在 18 岁以下儿童和青少年的患者中的安全性和有效性。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

本品的安全性数据来自 301 例（GFH925X1101 研究 293 例，CIBI351B301 研究 8 例）接受推荐剂量（600 mg，BID）及以上剂量氟泽雷塞片单药治疗的KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（248 例）和其他实体瘤（53 例）患者。中位年龄 63.0 岁（范围：32-88 岁），82.7% 为男性。中位药物暴露时间为 7.26 个月（范围：0.3-20.7 个月），56.5% 患者药物暴露 ≥ 6 个月，45.2% 患者药物暴露 ≥ 9 个月。

在该汇总的安全性人群中，最常见（ ≥ 20%）的不良反应包括：贫血（47.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（28.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（27.6%）、血胆红素升高（25.2%）、尿蛋白检出（24.6%）、乏力（24.3%）、低蛋白血症（23.9%）、瘙痒（23.3%）、水肿（22.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）。

常见（发生率 ≥ 3%）的 ≥ 3 级不良反应包括：贫血（9.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（8.0%）、乏力（4.0%）、肝功能异常（4.0%）、血碱性磷酸酶升高（3.7%）和淋巴细胞计数降低（3.7%）。

14.0% 的患者发生严重不良反应，常见（发生率 ≥ 2%）的严重不良反应包括：肝功能异常（4.3%）、贫血（3.7%）。

2.7% 的患者发生导致药物停用的不良反应，常见（发生率 ≥ 0.5%）导致药物停用的不良反应包括肝功能异常（0.7%）、贫血（0.7%）。

32.6% 的患者发生导致药物暂停的不良反应，常见（发生率 ≥ 3%）导致药物暂停的不良反应包括贫血（7.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4.7%）、肝功能异常（4.3%）、乏力（4.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（3.0%）、中性粒细胞计数降低（3.0%）。

18.3% 的患者发生导致药物剂量降低的不良反应，常见（发生率 ≥ 2%）导致药物剂量降低的不良反应包括贫血（4.3%）、肝功能异常（2.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.3%）、乏力（2.3%）。

表 3 中列出了在接受本品 600mgBID 及以上剂量治疗患者中观察到的常见不良反应。

在接受 ≥ 600mgBID 剂量的患者中，肝脏毒性主要表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、血胆红素升高及高胆红素血症。大多数为 1-2 级。发生率 ≥ 2% 的 ≥ 3 级的肝脏毒性事件包括：肝功能异常（4.0%）、血胆红素升高（2.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2.0%）。从开始服药到不良反应的中位时间为 42 天（范围：1-422 天）。分别有 4.7%、9.6% 和 0.7% 的患者因肝脏毒性事件降低本品剂量、暂停给药和终止治疗。无患者发生导致死亡的肝脏毒性。

在接受 ≥ 600mgBID 剂量的患者中，药物诱导的肝损伤发生率为 1.0%，均为 2-3 级，3 级发生率为 0.3%。分别有 1.0% 和 0.7% 的患者因药物诱导的肝损伤降低本品剂量、暂停给药，无患者因药物诱导的肝损伤终止治疗。无患者发生符合海氏法则的药物诱导的肝损伤。

在接受 ≥ 600mgBID 剂量的患者中，贫血相关事件主要表现为贫血、缺铁性贫血、红细胞计数下降。大多为 1-2 级，9.0% 患者发生严重程度 ≥ 3 级的贫血。从开始服药到不良反应发生的中位时间为 33 天（范围：1-421 天）。分别有 4.3%、7.3% 和 0.7% 的患者因贫血事件降低本品剂量、暂停给药和终止治疗。

对本品主要成份或任何辅料过敏的患者禁用本品。

氟泽雷塞通过特异性不可逆共价修饰KRAS G12C突变蛋白的第 12 位半胱氨酸，可以抑制KRAS G12C 上的 GTP/GDP 交换，降低结合 GTP 活化KRAS的蛋白水平。氟泽雷塞阻滞KRAS G12C 活性可抑制下游 MAPK 通路的信号传导，从而阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖。

作用机制请参见【药理毒理】中的药理作用。

临床剂量下的氟泽雷塞不会对 QT 间期产生有临床意义的影响。

遗传药理学

尚无本品的遗传药理学相关数据。

口服氟泽雷塞后，氟泽雷塞的中位达峰时间约为 2 小时。在 450 mg-700 mg 剂量范围内，氟泽雷塞的人体内药物暴露量与给药剂量基本成比例。单次口服剂量大于 700 mg 时，氟泽雷塞吸收达到饱和，体内药物暴露量随氟泽雷塞剂量的增加不再增加。

与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（800-1000 卡路里，脂肪占比约 50%）后，氟泽雷塞的 C_max降低 14.7%，AUC_inf升高 1.3%，该暴露量变化无显著临床意义。

氟泽雷塞在人血浆中的蛋白结合率为 95%。稳态表观分布容积的几何均值为 240.8L，提示组织分布广泛。

代谢

氟泽雷塞的主要代谢途径为谷胱甘肽 S-转移酶介导的半胱氨酸结合。

单次口服放射性标记的氟泽雷塞后，约 86.30% 的剂量（9.71% 为原形氟泽雷塞）在粪便中回收，约 9.27% 的剂量（1.16% 为原形氟泽雷塞）在尿液中回收。

氟泽雷塞的稳态表观清除率的几何均值为 38.5L/h，半衰期的几何均值为 4.33 h。

群体药代动力学分析表明：年龄，性别，体重，轻度、中度和重度（1 例受试者）肾功能不全，轻度和中度（1 例受试者）肝功能不全对氟泽雷塞的药代动力学无临床意义的影响。

尚未在重度肝功能不全患者中进行药代动力学研究，尚不清楚重度肝功能不全对氟泽雷塞药代动力学的影响。

物质平衡研究结果表明：肾脏清除不是氟泽雷塞的主要消除途径，肾功能不全患者无需剂量调整。

GFH925X1101 研究是一项在中国开展的多中心、开放性、I/II 期临床研究，其中 II 期为关键注册研究，以评价本品在 KRASG12C 突变肺癌患者中的安全性和疗效。入组具有经批准的检测方法确认为 KRASG12C 突变且无 EGFR 敏感突变、ALK 重排、ROS-1 融合，经组织学或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。既往至少接受过一种系统性治疗失败，基线至少具有一个可测量病灶（依据实体瘤疗效评价标准[RECIST]1.1 版），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分在 0-1 分。患者接受氟泽雷塞片 600 mg，每日两次口服治疗，直至发生无法耐受的毒性或疾病进展。研究的主要终点为根据 RECIST1.1 由独立影像评估委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率，次要疗效终点包括缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。

入组的 116 例患者全部纳入有效性分析。

疗效人群的基线人口统计学和疾病特征为：116 例患者均为中心实验室检测确认的 KRASG12C 突变。中位年龄（范围）为 63.0（45-84）岁，87.9% 为男性；基线 ECOG 体能状态评分为 1 分（91.4%）或 0 分（8.6%）。96.6% 病理类型为腺癌，96.6% 患者疾病分期为 IV 期，30.2% 有脑转移，18.1% 有肝转移。58.6% 患者既往接受一线抗肿瘤治疗，41.4% 患者接受二线及以上抗肿瘤治疗。84.5% 患者既往经抗程序性死亡受体 1（PD-1）/程序性死亡受体-配体 1（PD-L1）和含铂药物治疗，87.1% 患者既往经抗 PD-1/PD-L1 药物治疗，97.4% 患者既往经含铂药物治疗。既往接受抗 PD-1/PD-L1 与含铂药物治疗（同步或序贯给药）的患者 ORR（49.0%）与整体人群 ORR 获益一致。

疗效分析结果见表 4。

本适应症是基于一项单臂临床试验给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

氟泽雷塞的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

氟泽雷塞尚未单独开展生育力试验。但在大鼠 4 周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠每天 1 次，连续 4 周经口给予氟泽雷塞，在 300 mg/kg 剂量（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量 1200 mg/天的 29.7 倍和 17.6 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 2.4 倍）时，雌性动物可见生殖系统异常，包括卵巢和子宫重量改变伴新黄体数目减少、缺失或萎缩以及阴道粘膜上皮弥漫性粘液化。大鼠 13 周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠每天 1 次，连续 13 周经口给予氟泽雷塞，给药剂量 ≥ 150 mg/kg（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量 1200 mg/天的 15.0 倍和 6.3 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 1.2 倍）时，可见雄性动物睾丸间质巨噬细胞空泡化；在 300 mg/kg 剂量（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量 1200 mg/天的 25.1 倍和 8.6 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 1.2 倍）时，还可见雌性动情周期延长或停滞（子宫、子宫颈和阴道则分别表现出轻微萎缩、轻微或轻度粘液化）。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6-17 天，每天 1 次，经口给予氟泽雷塞 50、150、300 mg/kg，未见明显母体毒性。给药剂量 ≥ 150 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 11.7 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 1.2 倍）时，可见皮下水肿畸形、骨骼畸形（包括肋骨缺失、胸椎缺失）；300 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 30 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 2.4 倍）时，还可见尾钩状畸形、肋软骨融合、胸骨节融合以及胸骨节裂开。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6-19 天，每天 1 次，经口给予氟泽雷塞 25、75、150 mg/kg，未见明显母体毒性。在 150 mg/kg 时（以 AUC 计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 3.19 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 1200 mg/天的 2.4 倍）时，可见胎仔内脏畸形（肺脏叶中间缺失）增加。

氟泽雷塞尚未开展致癌性研究。