沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（京新）

每泡含昔萘酸沙美特罗 50 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 500 μg，递送剂量为昔萘酸沙美特罗 47 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 460 μg

所有与单一成分（昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松）有关的不良反应列表如下。与单一成分不良反应特征相比，未发现与复方制剂有关的其他不良反应。

按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下，频率分为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（>1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。大部分事件发生频率数据来源于 23 项哮喘和 7 项 COPD 研究的临床试验汇总数据。并不是所有事件均来自于临床试验，部分事件发生频率计算是基于自发报告的数据。

常见：口咽部念珠菌病、肺炎（COPD 患者）。

罕见：食管念珠菌感染。

过敏反应：

偶见：皮肤过敏性反应、呼吸困难。

罕见：过敏反应。

可能出现的系统作用，包括（见【注意事项】）；

偶见：白内障；

罕见：青光眼。

偶见：高血糖。

偶见：焦虑、睡眠障碍。

罕见：行为变化，包括多动和烦躁（主要指儿童）。

十分常见：头痛（见【注意事项】）。

偶见：震颤（见【注意事项】。

偶见：心悸（见【注意事项】）、心动过速、心房颤动。

罕见：心律失常，包括室上性心动过速和期前收缩。

常见：声嘶/发音困难。

偶见：咽喉刺激。

偶见：挫伤。

常见：肌肉痉挛、关节痛。

过敏反应，表现为：

罕见：血管神经性水肿（主要是面部和口咽部水肿）和支气管痉挛。

可能出现的系统作用，包括（见【注意事项】）：

罕见：库欣氏综合征（Cushing's Syndrome）、库欣样特征（Cushingoid features）、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长发育迟缓、骨矿物质密度降低。

罕见：矛盾性支气管痉挛（见【注意事项】）。

一项多中心、随机、开放、平行分组、对照临床研究评价了 220 例明确诊断为支气管哮喘的中国成人患者，随机接受本品 50 μg/250 μg 规格 1 吸 Bid（试验组 110 例）或沙美特罗 50 μg 1 吸 Bid 联合丙酸氟替卡松 250 μg 1 吸 Bid（对照组 110 例）治疗 6 周的临床疗效和安全性。在治疗过程中，出现一种或一种以上不良事件的病例数，试验组和对照组分别为 32.7%（110 例患者中有 36 例）和 27.3%（110 例患者中有 30 例），两组间的不良事件发生率无显著差异（p = 0.377）。

治疗过程中，两治疗组均无口咽部真菌感染发生，且两组治疗对血压、心率和心电图均无影响。在治疗结束时，试验组有 4 例，对照组有 2 例，出现 ALT/AST 升高，未作特殊处理复查恢复正常。

在一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照，评价 445 例中国 COPD 患者在常规治疗基础上加用本品 50 μg/500wμg 规格 1 吸每日二次（试验组）或加用安慰剂治疗 24 周的临床研究中，发生率>5% 和与药物相关的不良事件如表 2 和表 3 所示。

与沙美特罗/丙酸氟替卡松相关的不良事件依照发生的系统，器官类别和发生率如下列出。发生率定义为：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100-<1/10），偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）。安慰剂组的事件不包括在内。

表 5 所列出的不良事件来自 4 项随机、对照、为期 12 周，在美国进行的临床试验。这 4 项临床试验中，有两项是青少年和成人哮喘患者使用本品 50/100 μg 规格或 50/250 μg 规格的临床试验，一项是 4 至 11 岁哮喘患儿使用本品 50/100 μg 规格的临床试验，还有一项是 COPD 患者使用本品 50/250 μg 规格的临床试验。共 1631 例患者随机接受每日两次的本品（50 μg/100 μg 或 50 μg/250 μg）（试验组）或对照药物（同等剂量的成分药物或安慰剂）治疗。

所有试验组发生率 ≥ 3% 且高于安慰剂组的不良事件（包括与药物相关的及与药物不相关的事件）见表 5。

为期 3 年的 TORCH 研究中，本品 50/500 μg 规格组中 COPD 患者常见报道发生肺炎病例，其余不良事件发生情况与以往开展的本品治疗 COPD 临床研究中所观察到的不良事件发生情况总体一致。

哮喘临床试验其他不良反应

在非本品出口国的其他国家的说明书中列出了不论研究者确认与药物相关与否，发生率高于安慰剂组的其他不良事件包括：淋巴结症状和体征、肌肉损伤、骨折、伤口和撕裂伤、挫伤和水肿、耳部体征和症状、鼻部症状和体征、鼻腔鼻窦不适、角膜炎和结膜炎、牙齿不适和疼痛、胃肠道症状和体征、口腔溃疡、口腔不适和疼痛、下呼吸道症状和体征、肺炎肌肉僵硬、肌肉痉挛和抽搐、骨骼和软骨不适、睡眠障碍、神经压迫综合症、病毒感染、疼痛、腹部不适、液体潴留、细菌感染、异常味道、皮肤病毒感染、皮肤呈斑片状和获得性鱼鳞病、皮脂和汗液异常。

COPD 其他不良反应：非本品出口国的其他国家说明书中列出、不论研究者认为是否与药物相关，既往未列出的 ADVAIR DISKUS 治疗组 COPD 受试者中发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括：晕厥、耳鼻喉感染、耳部体征和症状、喉炎、鼻充血/鼻塞、鼻窦疾病、咽炎/咽喉感染、甲状腺功能减退、干眼、眼部感染、胃肠道体征和症状、口腔病变、肝功能检查异常、细菌感染、水肿和肿胀、病毒感染。

对本品中任何成分或赋形剂有过敏史者禁用。 

乳糖为本品的赋形剂（其中含有乳蛋白），对牛奶过敏的患者禁用。 

本品不适用于缓解急性哮喘发作，缓解急性哮喘发作需要使用快速短效的支气管扩张剂（如沙丁胺醇）。应建议患者随时携带能够快速缓解哮喘急性发作的药物（参见【注意事项】）。

本品为昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的复方制剂。 

沙美特罗是选择性长效β₂-肾上腺素受体激动剂（LABA），可抑制人肺部肥大细胞炎性介质（如组胺、白三烯和前列腺素 D₂）的释放，可持久扩张支气管。沙美特罗还具有非支气管扩张剂的药理活性，单剂吸入后能长效抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发过敏反应，降低气道的高反应性。 

丙酸氟替卡松是合成的甾体类皮质类固醇激素，吸入给药后可作用于多种炎性细胞和炎性介质，具有肺部抗炎作用，能改善哮喘症状和控制症状恶化。

沙美特罗/丙酸氟替卡松 

成人，12 岁及 12 岁以上的青少年患者：

对健康成年受试者给予本品后，丙酸氟替卡松会在 1 到 2 小时后达到血浆峰浓度，而沙美特罗的血浆峰浓度约在 5 分钟后达到。

在一项单剂，交叉试验中，给予 14 名健康成年受试者高于推荐剂量的本品。给予以下 3 种两吸治疗：本品 50 μg/500 μg 规格，合并吸入丙酸氟替卡松 500 μg 和沙美特罗 50 μg，或单用丙酸氟替卡松 500 μg。丙酸氟替卡松的平均血浆峰浓度分别是 107，94 和 120pg/mL，沙美特罗的平均血浆峰浓度分别是 200 和 150pg/mL，表明丙酸氟替卡松和沙美特罗的系统暴露量无明显变化。

在一项重复给药的试验中，给予 45 例青少年和成人哮喘患者最高推荐剂量的本品。给予以下每天两吸治疗：本品 50 μg/500 μg 规格，合并吸入丙酸氟替卡松 500 μg 和沙美特罗 50 μg，或单用丙酸氟替卡松 500 μg。丙酸氟替卡松的平均稳态血浆峰浓度分别是 57，73 和 70pg/mL，表明丙酸氟替卡松的系统暴露量无明显变化。此项试验中未检测沙美特罗的血浆浓度。

没有观察到丙酸氟替卡松和沙美特罗在排泄物中的明显变化。给予本品后，丙酸氟替卡松的终末半衰期平均为 5.33 到 7.65 小时，这和合并吸入沙美特罗时，或单用丙酸氟替卡松时所报告的终末半衰期相似（平均 5.30 到 6.91 小时）。没有沙美特罗在给予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后，终末半衰期的报道。

儿童患者：在 4 到 11 岁哮喘患儿中进行的一项临床试验中，61 例患者每天两次使用准纳器给予 50 和 100 μg 丙酸氟替卡松后 20 到 40 分钟，检测丙酸氟替卡松的浓度。血浆浓度很低，其范围为未检测到（大约血浆样本的 80%）到 88pg/mL。50 μg 和 100 μg 剂量水平的丙酸氟替卡松平均血浆峰浓度分别为 5 和 8pg/mL。

特殊人群：没有进行本品正规药代动力学研究，用以发现性别差异。在特殊人群，如老年患者，肝脏或肾脏损伤的患者中，也未进行这样的研究。

药物相互作用：在重复和单次剂量的研究中，吸入本品，在丙酸氟替卡松和沙美特罗之间的系统暴露量方面，无明显的药物相互作用证据。

在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑。

由 15 名健康受试者参加的一项安慰剂对照、交叉药物相互作用研究中，同时使用 SEREVENT（50 μg，一天两次吸入）及 CYP3A4 抑制剂酮康唑（400 mg，一天一次口服）治疗 7 天，导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加（C_max的 1.4 倍，AUC 的 15 倍）。重复给药后，不增加沙美特罗蓄积量。3 例受试者因出现心电图 QTc 间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出 SEREVENT 和酮康唑联合使用。其余 12 例受试者同时使用 SEREVENT 和酮康唑，没有对心率、血钾或 QTc 间期产生有临床意义的影响（参见【注意事项】及【药物相互作用】）。

沙美特罗：

沙美特罗在肺局部起作用，因此血浆水平并不作为治疗指标。另外，关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的，因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低（约 200pg/mL 或更低），检测血浆中的药物有技术上的困难。

常规使用沙美特罗后，可在体循环中监测到羟萘甲酸，其稳态浓度达到约 100 ng/mL。这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低 1000 倍以上。在长期（12 个月以上）常规用药的气道阻塞的患者中，未见到有害作用。

吸收：因为治疗剂量很小，在吸入推荐剂量（每天两次的沙美特罗 50 μg）的沙美特罗后，其系统水平很低或不能测定。7 例哮喘患者每天两次给予 50g 沙美特罗长期治疗后，血浆中的沙美特罗从 5 到 45 分钟可被测出，血浆浓度很低，平均峰浓度是 20 分钟达 167pg/mL，重复给药时，并无蓄积。

分布：在体外，沙美特罗与血浆蛋白质的结合率平均为 96%，每 mL 血浆沙美特罗浓度范围从 8 到 7722 ng，远高于给予沙美特罗治疗剂量后所达到的浓度。

代谢：沙美特罗主要通过羟基化代谢，随后主要经粪便排除。在尿或粪便中，未发现明显数量的原形沙美特罗。

排出：2 名健康成年受试者经口接受放射标记的沙美特罗 1 mg，7 天内分别约有 25% 和 60% 放射标记的沙美特罗通过尿或粪便排出。终末清除半衰期约是 5.5 小时。

昔奈酸盐无明显的药理活性。其有高度的蛋白结合率（>99%）和长达 11 天的半衰期。

特殊人群：肝损伤者：由于沙美特罗主要通过肝代谢，肝功能损害会导致血浆中沙美特罗蓄积，因此肝病患者应被严密监测。

其他：没有对其他特殊人群使用沙美特罗进行正规的药代动力学研究。

丙酸氟替卡松：

分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装量的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Diskus）为 7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器（Diskhaler）为 9.0%，丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 10.9%，沙美特罗丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 5.3%，沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器

（Accuhaler/Diskus）为 5.5%。曾观察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低。

吸收：丙酸氟替卡松局部作用于肺部，因此血浆水平不能预测其治疗作用。对标记的和未标记药物，使用口服剂量的研究显示，由于肠道和肝的不完全吸收和系统前代谢作用，丙酸氟替卡松的口服系统生物利用度可忽略不计（<1%）。系统吸收随吸入剂量的增加呈线性增高。相反，输送到肺部的丙酸氟替卡松中，则大部分被全身吸收。丙酸氟替卡松由准纳器装置输送到健康志愿者，其系统生物利用度约为 18%。

成人哮喘患者（N = 11）每天两次使用准纳器给予 500 μg 丙酸氟替卡松后，丙酸氟替卡松的稳态血浆峰浓度为从无法显示到 266pg/mL。平均血浆浓度为 110pg/mL。

慢性阻塞性肺疾病患者每天两次使用准纳器吸入 250 μg 丙酸氟替卡松治疗，其稳态血浆峰浓度平均为 53pg/mL（范围为 19.3 到 159.3pg/mL）。

分布：静脉给药后，丙酸氟替卡松出现迅速的起始处置相（initial disposition phase），这与它的高脂溶性和组织结合率相一致。其分布容量为 4.2L/kg。

丙酸氟替卡松与人血浆蛋白平均结合率为 91%，与红细胞的结合是微弱的，可逆的，与人糖皮质激素传递蛋白无明显结合。

代谢：丙酸氟替卡松的总体清除率高（平均为 1093 mL/min），肾清除率所占比例低于总体清除率的 0.02%。人体中发现的唯一循环代谢物是通过细胞色素酶 P450 3A4 途径形成的，丙酸氟替卡松的 17β-羧酸衍生物。与体外，与母药相比，此代谢物对人肺细胞液中的糖皮质激素受体亲和力较低（约 1/2000），在动物实验中，药理学活性可忽略不计。对使用经培养的人肝肿瘤细胞的体外实验中所发现的其他代谢物，在人体内则未发现。

排除：静脉给药后，丙酸氟替卡松有多指数动力参数，其终末清除半衰期约为 7.8 小时。放射标记的口服剂量中，低于 5% 以代谢物形式经尿液排泄，而剩下部分经粪便以代谢物和母药形式排泄。

特殊人群：肝损伤：由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除，所以肝功能损伤会引起丙酸氟替卡松在血浆中聚积。因此肝病患者服用本品时需严密监视。

性别：9 例女性和 16 例男性哮喘患者每天两次使用准纳器给予 500 μg 丙酸氟替卡松，以及 14 例女性和 43 例男性 COPD 患者每天两次使用 250 或 500 μg，获取了全面的药代动力学情况。未观察到丙酸氟替卡松的药代动力学有总体差异。

年龄：57 例 COPD 患者（年龄从 40 到 82 岁）每天两次使用 250 或 500 μg 丙酸氟替卡松，未观察到年龄和系统暴露量间的关联。

其他：没有对其他特殊人群进行正规的药代动力学研究。

药物相互作用：丙酸氟替卡松是细胞色素酶 P450 3A4 的底物。根据一项 18 名健康受试者参加的、多剂量、交叉药物相互作用研究，不推荐丙酸氟替卡松和强效细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂，利托那韦合并使用。丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂（每天 200 μg）与利托那韦（100 mg，每天两次）合并使用 7 天，在大多数受试者中，未检测到单用丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后的血浆浓度（<10pg/mL），而可监测到峰浓度值 C_max（平均为 11.9pg/mL[范围，10.8to14.1pg/mL]和 AUC_（0-t）平均为 8.43pg·hr/mL[范围，4.2to18.8pg·hr/mL]）。在合并使用利托那韦和丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后，丙酸氟替卡松的 C_max和 AUC_（0-t）分别增加到 318pg/mL（范围，110 至 648pg/mL）及 3102.6pg·hr/mL（范围，1207.1 至 5662.0pg·hr/mL）。丙酸氟替卡松血浆暴露量明显增加导致 AUC 下的血浆皮质醇面积明显增加（86%）。

应慎用其他强效细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂和丙酸氟替卡松联合使用。在一项药物相互作用研究中，合并使用经口吸入丙酸氟替卡松（1000 μg）和酮康唑（200 mg，1 天一次）会导致丙酸氟替卡松血浆暴露量增加和血浆皮质醇的 AUC 减少，但对皮质醇尿排泄物没有作用。

在另一项多次给药的药物相互研究中，联合使用经口吸入丙酸氟替卡松（500 μg，1 天两次）和红霉素（333 mg，1 天三次）不会影响丙酸氟替卡松的药代动力学。

沙美特罗 

遗传毒性：Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验、体内小鼠微核试验结果为阴性。 

生殖毒性：大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg（按体表面积计算，相当于成年人临床最大日推荐吸入剂量的约 160 倍）未见对生育力的不良影响。 

妊娠大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 160 倍）未见致畸性。妊娠兔经口给予沙美特罗 1 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 50 倍）或更高剂量可见β-肾上腺素受体激动剂引起典型胚胎毒性，包括眼睑裂、腭裂、胸骨柄融合、肢体和爪屈曲、头骨骨化延迟，兔经口给药 0.6 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍）未见上述毒性反应。新西兰兔经口给予沙美特罗 10 mg/kg/d（体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 1600 倍）仅可见头骨骨化延迟，耐受性较好。 

昔萘酸沙美特罗可泌入大鼠乳汁。小鼠和大鼠经口给予昔萘酸沙美特罗可通过胎盘屏障。

致癌性 

小鼠 18 个月致癌性试验：沙美特罗经口给药，在 ≥ 1.4 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍），可见剂量依赖性的子宫平滑肌增生、腺囊性增生、平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率增加；在 0.2 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 3 倍）未见肿瘤发生。 

大鼠 2 年经口和吸入给药致癌性试验：沙美特罗在 ≥ 0.68 mg/kg 的剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 55 倍和 25 倍）可剂量依赖的增加卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率；在 0.21 mg/kg 剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 15 倍和 8 倍）未见肿瘤发生。沙美特罗对啮齿类动物的致瘤性与其他β-肾上腺素受体激动剂相似，尚不明确与人类的相关性。

丙酸氟替卡松 

遗传毒性：Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 50 μg/kg（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）未见对生育力的不良影响，可见雄性前列腺重量显著降低。妊娠小鼠和大鼠皮下注射分别给予丙酸氟替卡松 45 和 100 μg/kg/d（按体表面积计算，小于或相当于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎发育迟滞、脐疝、腭裂、头骨骨化延迟，上述胚胎毒性是强效皮质醇激素类化合物的特征毒性反应。大鼠吸入给药，在 68.7 μg/kg/d（按体表面积计算，约相当于临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致畸性。

妊娠兔皮下注射给予丙酸氟替卡松 4 μg/kg/d（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎重量减轻和腭裂。兔经口给药在 300 μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 5 倍）剂量下未见致畸性。丙酸氟替卡松口服给药后生物利用度低，兔经口给药后血浆中未检测到丙酸氟替卡松。啮齿类动物对口服皮质醇激素的致畸性较人类敏感。

小鼠和大鼠皮下注射或兔经口给予丙酸氟替卡松可通过胎盘屏障。丙酸氟替卡松可泌入大鼠乳汁。 

致癌性：小鼠连续 78 周经口给药，在 1000 μg/kg（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 4 倍和 10 倍）剂量下未见致癌性。大鼠连续 104 周吸入给药，在 57 μg/kg（按体表面积计算， ≤ 成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致癌性。

复方研究 

复方生殖毒性

小鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 150 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 3/5），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 410 倍）可见腭裂、死胎、着床丢失增加以及骨化延迟，上述生殖毒性是糖皮质醇激素的常见不良反应。小鼠联合给予丙酸氟替卡松和沙美特罗，在 40 μg/kg/d 和 1.4 μg/kg/d（按体表面积计算相当于为临床最大日推荐吸入剂量的 1/6 和 55 倍）剂量下，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

大鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 100 μg/kg/d（按体表面积计算相当于临床最大日推荐吸入剂量），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 810 倍）可见胚胎体重减轻、脐疝、骨化延迟和枕骨异常。联合给药在 30 μg/kg/d 和 1 mg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，分别小于临床最大日推荐吸入剂量和相当于临床最大日推荐吸入剂量的 88 倍）未见上述毒性反应。

其他毒性 

沙美特罗与丙酸氟替卡松大剂量联合用药时对心血管系统有一定的相互作用，可引起大鼠暂时性的轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎，常规剂量给药后可缓解。联合用药时可见犬心率增加量超过沙美特罗单药用药。临床研究中未见人体出现相应的心血管系统严重不良反应。 

未观察到联合用药对单药其他毒性的增加效应。