恩莱瑞（枸橼酸伊沙佐米胶囊）

按 C₁₄H₁₉BCl₂N₂O₄计，2.3 mg；3 mg；4 mg

尚未确定年龄小于 18 岁的儿童患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于不良反应方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

全球 C16010 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括 720 例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N = 361）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N = 359）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治疗方案组中最常报告（ ≥ 20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为腹泻、便秘、血小板减少、中性粒细胞减少、周围神经病变、恶心、外周水肿、呕吐、背痛和支气管炎。2% 及以上患者中报告的严重不良反应包括腹泻（3%）、血小板减少（2%）和支气管炎（2%）。

C16010 中国延续研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括 115 例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N = 57）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N = 58）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治疗方案组中最常报告（ ≥ 20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、白细胞减少和带状疱疹。2% 及以上患者中报告的严重不良反应包括肺炎（伊沙佐米治疗方案组为 12％，安慰剂治疗方案组为 7％），带状疱疹（4%），支气管炎（4%），血小板减少（4%），低钾血症（7%），中性粒细胞减少（2%），外周水肿（2%）和腹泻（2%）。

除特别说明，以下不良反应信息来自全球 C16010 研究和 C16010 中国延续研究的汇总安全性数据。

在伊沙佐米治疗方案组中，有 ≤ 3％的患者因出现各种不良反应而停用 3 种药物中的至少 1 种。

伊沙佐米治疗方案组和安慰剂治疗方案组中均有 2％的患者在治疗期间出现一次血小板计数 ≤ 10000/mm³。在两个治疗方案组中，均有 ＜ 1％的患者在治疗期间出现血小板计数 ≤ 5000/mm³。接受伊沙佐米治疗方案的患者中有 2％的患者因血小板减少而停用 3 种药物中的至少 1 种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则 3％。以上血小板减少事件未导致出血事件或血小板输注增加。

接受伊沙佐米治疗方案的患者中有 2％的患者因腹泻而停用 3 种药物中的至少 1 种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则 1％。

在伊沙佐米治疗方案组中有 25％的患者，安慰剂治疗方案组中有 15％的患者报告皮疹。在两个治疗方案最常报告的皮疹类型为斑丘疹和红斑疹。在伊沙佐米治疗方案组中有 3％的患者，安慰剂治疗方案组中有 2％的患者报告 3 级皮疹。在两种治疗方案中均有 ＜ 1％的患者因皮疹而停用 3 种药物中的至少 1 种药物。

在伊沙佐米治疗方案组中有 28％的患者，安慰剂治疗方案组中有 22％的患者报告周围神经病变。两种治疗方案中均有 2％的患者报告 3 级周围神经病变的不良反应。最常报告的反应是周围感觉神经病变（伊沙佐米治疗方案组和安慰剂治疗方案组分别为 21％和 15％）。两种治疗方案中均不常报告周围运动神经病变（＜1％）。伊沙佐米治疗方案组中有 3％的患者，安慰剂治疗方案组有 ＜ 1％的患者因周围神经病变而停用 3 种药物中的至少 1 种药物。

以许多不同的首选术语报告了眼部疾病，但归结起来接受伊沙佐米治疗方案组的患者发生频率为 34％，接受安慰剂治疗方案的患者发生频率为 28％。最常见的不良反应是视力模糊（伊沙佐米治疗方案组为 6％，安慰剂治疗方案组为 5％）、干眼症（伊沙佐米治疗方案组为 6％，安慰剂治疗方案组为 1％），结膜炎（伊沙佐米治疗方案组为 8％，安慰剂治疗方案组为 2％）和白内障（伊沙佐米治疗方案组为 13％，安慰剂治疗方案组为 17％）。伊沙佐米治疗方案组中 6％的患者，安慰剂治疗方案组中有 8% 的患者报告了 3 级不良反应。

在全球 C16010 研究中，伊沙佐米治疗方案组 4％的患者和安慰剂治疗方案组 2％的患者中报告带状疱疹的发生。在 C16010 中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组 21％的患者和安慰剂治疗方案组 3％的患者中报告带状疱疹的发生。患者可根据医生判断进行抗病毒预防治疗。在全球 C16010 研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（<1％）与未接受抗病毒预防治疗的患者（6％）相比，带状疱疹感染的发生率较低。在 C16010 中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（9％）与未接受抗病毒预防治疗的患者（24％）相比，带状疱疹感染的发生率也较低。

除在 III 期研究外，下列严重不良反应罕见报告：急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet 综合征）、Stevens-Johnson 综合征、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

在关键性 III 期全球 C16010 研究（n = 720）和双盲安慰剂对照 C16010 中国延续性研究（n = 115）的汇总数据集中，伊沙佐米与安慰剂治疗方案组中下列不良反应的发生率相似：疲劳（28% vs. 26%）、食欲下降（13% vs. 11%）、低血压（5% vs. 4%）、心力衰竭（均为 5%）、心率失常^†（17% vs. 16%）和肝损害，包括肝酶变化^†（11% vs. 9%）。

伊沙佐米治疗方案组中重度（3-4 级）事件低钾血症的发生频率（7%）高于安慰剂治疗方案组（2%）。

在接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的患者中，罕见报告导致致死性结局的真菌性肺炎和病毒性肺炎。

“†”标准化 MedDRA 查询（SMQ）

血液和淋巴系统疾病：血栓性微血管病

免疫系统疾病：速发严重过敏反应

皮肤及皮下组织类疾病：中毒性表皮坏死松解症、血管性水肿

对本品活性成份或任何辅料过敏。

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于禁忌方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

伊沙佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，可优先结合 20 S 蛋白酶体的β5 亚基并抑制其糜蛋白酶样活性。伊沙佐米在体外可诱导多发性骨髓瘤细胞系凋亡，对经硼替佐米、来那度胺和地塞米松等多种药物治疗后复发患者的骨髓瘤细胞具有细胞毒作用，伊沙佐米和来那度胺合用对多发性骨髓瘤细胞系具有协同细胞毒作用。伊沙佐米在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中具有体内抗肿瘤活性。

口服给药后约 1 小时，伊沙佐米血浆浓度达到峰值。平均绝对口服生物利用度为 58%。在剂量范围为 0.2-10.6 mg 时，伊沙佐米 AUC 以与剂量成比例的方式增加。

与空腹过夜后给药相比，伴高脂饮食使伊沙佐米 AUC 减少了 28%（见【用法用量】）。

伊沙佐米有 99％与血浆蛋白结合并分布到红细胞中，血液和血浆中的 AUC 比值为 10。稳态分布容积为 543L。

在一个放射性标记剂量口服给药后，伊沙佐米占血浆中所有药物相关物质的 70％。预计经多种 CYP 酶代谢和非 CYP 蛋白代谢均为伊沙佐米的主要清除机制。在临床相关的伊沙佐米浓度下，在使用人 cDNA 表达的细胞色素 P450 同工酶的体外研究中显示，无特异性 CYP 同工酶对伊沙佐米代谢起主要作用，非 CYP 蛋白促进整体代谢。当浓度超过临床观察到的浓度时，伊沙佐米经多种 CYP 亚型代谢，估计其相对贡献分别为 3A4（42.3％）、1A2（26.1％）、2B6（16.0％）、2C8（6.0％）、2D6（4.8％）、2C19（4.8％）和 2C9（＜1％）。

伊沙佐米呈现出多相消除曲线。根据一项群体 PK 分析，全身清除率（CL）约为 1.86L/hr，个体间差异为 44％。伊沙佐米的终末半衰期（t_1/2）为 9.5 天。每周口服给药，第 15 天观察到 AUC 的蓄积达到大约 2 倍。

在 5 例晚期癌症患者中，14C-伊沙佐米单次口服给药后，经尿排泄的放射性成分占 62％，经粪便排泄占 22％。尿液中回收的伊沙佐米原型药物占给药剂量 ＜ 3.5％。

根据群体 PK 分析结果，肝功能正常患者与轻度肝损害患者（总胆红素 ≤ ULN 且 AST＞ULN 或总胆红素 ＞ 1-1.5 × ULN 且 AST 为任意值）的伊沙佐米的 PK 相似。

在肝功能正常患者中使用剂量为 4 mg（N = 12）、中度肝损害患者中使用剂量为 2.3 mg（总胆红素 ＞ 1.5-3 × ULN，N = 13）或重度肝损害患者中使用剂量为 1.5 mg（总胆红素 ＞ 3 × ULN，N = 18）时，确定了伊沙佐米的 PK 特征。与肝功能正常的患者相比，中度或重度肝损害患者的非结合的剂量标准化 AUC 要高 27％（见【用法用量】）。

根据群体 PK 分析结果，肾功能正常患者与轻度或中度肾损害患者（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min）的伊沙佐米的 PK 相似。

在肾功能正常患者（肌酐清除率 ≥ 90 mL/min，N = 18），重度肾损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min，N = 14）或需要透析的 ESRD 患者（N = 6）中使用剂量为 3 mg 时，确定了伊沙佐米的 PK 特征。与肾功能正常的患者相比，重度肾损害或需要透析的 ESRD 患者的非结合 AUC 高 38％。测定透析者在血液透析前后的伊沙佐米浓度发现在透析期间两个浓度相似，表明伊沙佐米不会被透析清除（见【用法用量】）。

根据群体 PK 分析结果，年龄（23-91 岁）、性别、体表面积（1.2-2.7m²）或人种对伊沙佐米的清除无临床显著性影响。在亚裔患者中，平均 AUC 高 35%；但是，白人与亚裔患者的伊沙佐米 AUC 有重叠。

在一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期优效性研究（C16010）中评价了接受过至少一种既往治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的疗效和安全性。总共 722 例患者（意向治疗[ITT]人群）以 1：1 的比例被随机分配接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（N = 360；伊沙佐米治疗方案组）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（N = 362；安慰剂治疗方案组）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。试验入组了原发性难治性、既往治疗后复发或对任何既往治疗难治且已复发的多发性骨髓瘤患者。其中疾病进展前改变治疗方案，以及心血管异常状况得到控制的患者亦可以入组。这项 III 期研究不包括对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药的患者和接受过 3 线以上既往治疗的患者。根据本研究的目的，将难治性，即耐药定义为，疾病在治疗中出现进展或在使用末剂来那度胺或蛋白酶体抑制剂后 60 天内出现进展。由于此类对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药患者的数据有限，在开始伊沙佐米治疗之前，建议先进行仔细的风险-获益评估。

建议两个治疗组中的所有患者按照来那度胺药品说明书进行血栓预防治疗。由医生决定给予患者伴随用药，如止吐药、抗病毒药和抗组胺药，用于预防和/或治疗症状。

在 28 天周期中，患者在第 1、8 和 15 天口服伊沙佐米 4 mg 或安慰剂，在第 1-21 天口服来那度胺（25 mg），在第 1、8、15 和 22 天口服地塞米松（40 mg）。肾损害患者根据来那度胺药品说明书调整起始剂量。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

两种治疗方案组的基线人口统计学和疾病特征均衡且相当。中位年龄 66 岁，范围 38-91 岁；58% 的患者年龄大于 65 岁。57% 的患者是男性。研究人群中，85% 为白人，9% 为亚洲人，2% 为黑人。93% 的患者 ECOG 体力状态评分为 0-1，12% 的患者基线 ISS 分期是 III 期（N = 90）。25% 的患者肌酐清除率 ＜ 60 mL/min。23% 的患者为轻链型，12% 的患者的可测量病变仅为游离轻链。19% 是细胞遗传学异常的高风险患者（del[17]，t[4；14]，t[14；16]）（N = 137）、10% 存在 del（17）异常（N = 69）和 34% 存在 1q 扩增（1q21）（N = 247）。患者接受过 1-3 线既往疗法（中位值 1），既往治疗中包括硼替佐米（69%）、卡非佐米（＜1%）、沙利度胺（45%）、来那度胺（12%）、美法仑（81%）。57% 的患者接受过既往干细胞移植。77% 的患者在既往治疗后复发，11% 是既往难治性患者。原发难治性在患者中占 6％，定义为对所有既往治疗的最佳疗效为疾病稳定或疾病进展。

根据 2011 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识统一疗效标准，由一个盲态的独立审查委员会（IRC）根据中心实验室结果进行疾病评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。每 4 周评估一次疾病状况，直至疾病进展。在主要分析时（中位随访最长 14.7 个月，治疗周期中位数为 13 个周期），PFS 在治疗组间存在统计学显著性的差异。PFS 结果总结于表 5 和图 1。伊沙佐米治疗方案组总体缓解率的改善为 PFS 的改善提供了支持。

在中位随访 23 个月时进行第二次非推断 PFS 分析。在 ITT 人群中，本次分析估计的伊沙佐米治疗方案组中位 PFS 是 20 个月，安慰剂治疗方案组是 15.9 个月（HR = 0.82[95% CI（0.67，1.0）]）。对于既往接受过一种治疗的患者，伊沙佐米治疗方案的中位 PFS 为 18.7 个月，安慰剂治疗方案为 17.6 个月（HR = 0.99）。对于有 2 或 3 种既往治疗的患者，伊沙佐米治疗方案的 PFS 为 22.0 个月，安慰剂治疗方案为 13.0 个月（HR = 0.62）。

在中位随访持续时间约为 85 个月的 OS 最终分析时，ITT 人群中伊沙佐米治疗方案患者的中位 OS 为 53.6 个月，安慰剂治疗方案患者为 51.6 个月（HR = 0.94[95% CI：0.78，1.13；p = 0.495]）。对于既往接受过一种治疗的患者，伊沙佐米治疗方案的中位 OS 为 54.3 个月，安慰剂治疗方案为 58.3 个月（HR = 1.02[95% CI：0.80，1.29]）。对于接受 2 或 3 种既往治疗的患者，伊沙佐米治疗方案的中位 OS 为 53.0 个月，安慰剂治疗方案为 43.0 个月（HR = 0.85[95% CI：0.64，1.11]）。

在中国（N = 115），采用相似的研究设计和入排标准，进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的 III 期研究。入组研究的许多患者在初次诊断时为晚期疾病，Duria-Salmon 分期为 III 期（69％），并且有 60% 的患者接受过至少 2 线既往治疗，63% 的患者沙利度胺耐药。在主要分析（中位随访 8 个月和中位治疗 6 个周期）中，伊沙佐米治疗方案组中位 PFS 为 6.7 个月，安慰剂治疗方案组为 4 个月（p 值 = 0.035，HR = 0.60）。对于中位随访 19.8 个月的 OS 最终分析中，中位 OS 得到了 10 个月的改善（伊沙佐米治疗方案组患者的中位 OS 为 25.8 个月，安慰剂治疗方案组患者的中位 OS 为 15.8 个月[p 值 = 0.0014，HR = 0.42，95％CI：0.242，0.726]）。

由于多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，因此在 III 期研究（C16010）中，患者亚组之间的治疗获益可能会有差异（见图 2）。

在 III 期研究（C16010）中，10 例患者（每治疗方案组各 5 例）在基线存在重度肾损害。在伊沙佐米治疗方案组的 5 例患者中，1 例患者达到经确认的部分缓解，3 例达到经确认的疾病稳定（但是 2 例是未确认的部分缓解，1 例是未确认的非常好的部分缓解）。在安慰剂治疗方案组的 5 例患者中，2 例达到经确认的非常好的部分缓解。

在 III 期研究（C16010）中，通过总体健康评分（EORTC QLQ-C30 和 MY-20）评估的患者生活质量在治疗期间保持不变并且在两个治疗方案中相似。

伊沙佐米 Ames 试验、小鼠体内胃和肝的彗星试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。

未对伊沙佐米进行生育力和早期胚胎发育研究以及围产期毒性研究，但在一般毒理学研究中对生殖系统进行了评价。在大鼠长达 6 个月的试验和犬长达 9 个月的试验中，伊沙佐米对雄性和雌性生殖器官未产生明显影响。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在母体毒性剂量（ ≥ 0.3 mg/kg，暴露量为临床推荐剂量 4 mg/kg 平均暴露量的 1.9 倍）下，可见骨骼异常/畸形（尾椎融合、腰椎数目异常、多肋）发生率增加。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性探索研究中，伊沙佐米在母体毒性剂量下，可见胎仔体重减轻，胎仔生存率呈降低趋势；在 0.6 mg/kg（暴露量为临床推荐剂量 4 mg/kg 平均暴露量的 2.5 倍）剂量下，可见胚胎着床后丢失增加。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在低于母体毒性剂量时均未见直接的胚胎-胎仔毒性。

尚未进行致癌性研究。