芙瑞（来曲唑片）

2.5 mg

来曲唑不能应用于儿童或青少年。

来曲唑在所有接受一线治疗和二线治疗的晚期乳腺癌患者中，以及接受辅助治疗和接受他莫昔芬标准辅助治疗后接受后续强化辅助治疗的早期乳腺癌患者中均显示良好的安全性。约 81% 接受辅助治疗的患者（本品和他莫昔芬对照组），87-88% 序贯治疗组患者，中位治疗持续时间 60 个月；80% 接受后续强化辅助治疗的患者（来曲唑和安慰剂对照组，中位治疗持续时间 60 个月）和三分之一接受来曲唑治疗的晚期转移以及新辅助治疗患者均发生不良反应。临床研究中观察到的不良反应为轻度到中度，并且许多不良反应与雌激素剥夺相关。

临床试验中最常见的不良反应为潮热，关节痛、恶心和疲劳。很多不良反应是因为雌激素剥夺所致的正常药理作用（如，潮热、脱发和阴道出血）。表 1 列出的不良反应来源于临床研究和上市后报告。

表 1 列表总结了临床试验中和上市后报告中使用来曲唑的不良反应

不良反应按照发生的频率分类，首先是最常发生的，使用以下习惯表达：很常见： ≥ 10%；常见： ≥ 1%，<10%；不常见： ≥ 0.1%，<1%；少见： ≥ 0.01%，<0.1%；罕见：<0.01%；未知（根据已获得的数据无法估计）。

在作为辅助治疗时，来曲唑和他莫昔芬（中位治疗持续时间 5 年）对比存在显著差异的不良事件见表 2。除了表 2 所列的数据之外，来曲唑和他莫昔芬还分别报告了以下不良事件：需要手术治疗的心绞痛（1.0% 对比 1.0%）；心衰（1.1% 对比 0.6%）；高血压（5.6% 对比 5.7%）；脑血管意外/短暂性脑缺血发作（2.1% 对比 1.9%）。

在作为后续强化辅助治疗时，来曲唑（中位治疗持续时间 5 年）和安慰剂（中位治疗持续时间 3 年）分别报告：需要手术治疗的心绞痛（0.8% 对比 0.6%）；新发或恶化的心绞痛（1.4% 对比 1.0%）；心肌梗塞（1.0% 对比 0.7%）；血栓栓塞事件*（0.9% 对比 0.3%）；卒中/短暂性脑缺血发作*（1.5% 对比 0.8%）。

标有星号（*）的事件在两组之间的对比差异具有统计学显著性。

在辅助治疗研究中，来曲唑和他莫昔芬在骨骼方面的安全性数据见表 2。

在作为后续强化辅助治疗时，来曲唑治疗患者中出现骨折或骨质疏松症的患者比例（骨折 10.4%，骨质疏松症 12.2%）显著高于安慰剂组（分别为 5.8% 和 6.4%）。来曲唑的中位治疗持续时间为 5 年，而安慰剂为 3 年。

对活性药物和/或任意一种辅料过敏的患者。

绝经前内分泌状态；妊娠期、哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】）。

部分乳腺肿瘤的生长受到雌激素的刺激，或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌（即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详）的治疗包括各种降低雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素药物和孕激素类药物）的治疗。在一些女性患者中，这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。

在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，芳香化酶将肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇。因此，通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。

来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中，来曲唑在降低子宫重量、提高血清 LH 和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比，来曲唑治疗不会导致血清 FSH 上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成，但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。

来曲唑通过与细胞色素 P450 酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低，而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。

来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为 99.9%。同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率（中位 t_max：1 小时[空腹]对比 2 小时[进食]；平均 C_max：129±20.3 nmol/L[空腹]对比 98.7±18.6 nmol/L[进食]），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻度影响被认为有没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。

60% 的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的 80%。应用¹⁴C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，血浆中 82% 的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为 1.87±0.47L/kg。

来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率 = 2.1L/h），但与肝脏血流（约为 90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素 P450 同工酶 3A4 和 2A6 可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受 2 周¹⁴C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的 88.2±7.6%，而粪便中的为 3.8±0.9%。直到用药后 216 小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有 75%（剂量的 84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约 9% 为两种未鉴定的代谢物，6% 为原形的来曲唑。

血浆的终末半衰期为 2-4 天。每日应用来曲唑 2.5 mg，在 2-6 周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近 7 倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高 1.5-2 倍，表明每日应用来曲唑 2.5 mg 的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。

来曲唑在单次口服剂量高达 10 mg（剂量范围 0.01-30 mg）以及日剂量高达 1.0 mg（剂量范围 0.1-5 mg）时，药代动力学呈剂量比例。在单次口服 30 mg 后，AUC 上升幅度略微超出剂量比例。与日剂量 1.0 mg 相比，在日剂量 2.5 mg 和 5 mg 时，AUC 分别上升了 3.8 倍和 12 倍，而不是分别上升了 2.5 倍和 5 倍。因此，推荐剂量 2.5 mg/日是一个边界剂量，在该剂量时出现明显的超剂量比例，而在 5 mg/日时，超剂量比例变得更明显。超剂量比例有可能是代谢消除过程达到饱和引起的。在研究的所有剂量水平（0.1 mg/日-5 mg/日）下，给药 1-2 个月过后均达到稳态水平。

年龄对来曲唑的药代动力学无影响。

一项涉及 16 名绝经后不同肾功能水平（24 小时肌酐清除率 9-116 mL/min）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑 2.5 mg 后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为 20-50 mL/min）对来曲唑的浓度无影响。除了评估肾功能受损对来曲唑的影响的上述研究之外，还对两项关键研究（研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3）的数据进行了协变量分析。计算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究 AR/BC2 的范围：19-187 mL/min；研究 AR/BC3 的范围：10-180 mL/min]显示与来曲唑的稳态血浆谷浓度（C_min）之间并无统计学显著关连。此外，作为转移性乳腺癌二线治疗的研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3 的数据显示，未见来曲唑对 CLcr 有不良作用或导致肾功能受损的证据。

因此，对于肾功能受损（CLcr ≥ 10 mL/min）患者无需调整剂量。重度肾功能受损（CLcr<10 mL/min）患者的信息很少。

一项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均 AUC 比肝功能正常者高出 37%，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比 8 例肝硬化、严重肝功能不全的患者和 8 例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的 AUC 和 T_1/2分别升高 95% 和 187%。因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受 5 或 10 mg 来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是，应对这些患者密切观察。此外，在两项涉及 359 例晚期乳腺癌患者的良好对照的研究中，在所研究的来曲唑浓度下未见肾功能受损（计算得出的肌酐清除率：20-50 mL/min）或肝功能受损的影响。

来曲唑 Ames 试验、大肠杆菌试验和大鼠微核试验结果均为阴性；CHO K1 和 CCL 61 中国仓鼠卵巢细胞试验结果阳性。

在小鼠、大鼠和犬重复给药毒性试验中，当剂量分别为 0.6、0.1 和 0.03 mg/kg（按体表面积计算，分别约为临床每日最大推荐剂量的 1 倍、0.4 倍和 0.4 倍）时，可见雌性动物出现性冷淡，雌雄动物均岀现生殖系统萎缩。

雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予来曲唑，剂量 ≥ 0.03 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.1 倍）时，交配成功和妊娠率降低。剂量 ≥ 0.003 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.01 倍）时，着床前丢失增加。

妊娠大鼠在器官形成期给予来曲唑，剂量 ≥ 0.003 mg/kg（按体表面积计算，相当于临床每日最大推荐剂量的 0.01 倍）时具有胚胎毒性和胎仔毒性，表现为宫内死亡，吸收胎、着床后丢失增加，活胎数减少和胎仔畸形（包括肾乳头缺失或短小），输尿管扩张、水肿，额骨和跖骨骨化不全。来曲唑在大鼠中具有致畸性，在剂量为 0.03 mg/kg（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.1 倍）时，可见胎仔圆头畸形和颈椎/椎体融合。

兔中来曲唑在剂量 ≥ 0.002 mg/kg 时可见胚胎毒性，0.002 mg/kg 时可见胎仔毒性（按体表面积计算，分别相当于临床每日最大推荐剂量的 1/100000 和 1/10000）。胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。

幼年大鼠（出生后第 7 天）经口给予来曲唑 0.003、0.03、0.3 mg/kg/日，连续 12 周，在药物暴露量低于临床剂量 2.5 mg/日的预期暴露量时，可见对骨骼/生长的不良影响（骨成熟，骨密度）、对下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌和生殖发育的干扰。生育力下降伴随出现脑下垂体过度增大和睾丸变化（包括输精管上皮退化）和雌性动物生殖系统萎缩。该研究中，停药 42 天后，在相当于临床暴露量的剂量组中，组织病理学变化不可逆。

小鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.6-60 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 1-100 倍），连续 2 年，可见良性卵巢间质瘤的发生率剂量依赖性上升。如果将生存期较短的高剂量组排除，雌性动物中肝细胞腺瘤和肝细胞癌合并发生率具有显著趋势。在另外一项试验中，小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日时，血浆 AUC_{0-12 h}比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC_{0-12 h}高 55 倍。

大鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.1-10 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.4-40 倍），连续 2 年，给药剂量 10 mg/kg/日时，良性卵巢间质瘤发生率上升。雌性大鼠在剂量 ≥ 0.1 mg/kg/日时可见卵巢增生。在剂量为 10 mg/kg/日时，大鼠中的血浆 AUC_{0-24 h}比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC_{0-12 h}高 80 倍。

在小鼠和大鼠中观察到的良性卵巢间质瘤可能与抑制雌激素合成的药理作用有关，也可能是循环雌激素下降引起促黄体激素上升导致的。