马昔腾坦片（晴乐安）

10 mg

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

临床显著不良反应包括：

● 胚胎-胎儿毒性（见[注意事项]部分）

● 肝毒性（见[注意事项]部分）

● 体液潴留（见[注意事项]部分）

● 血红蛋白降低（见[注意事项]部分）

临床试验经验[PAH，特发性肺纤维化，原发性高血压]

因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。

本品的安全性数据主要来自一项在 742 例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN 研究）（见[临床试验]部分）。在该试验中，本品暴露最长达 3.6 年，暴露时间中位数约为 2 年（1 年：N = 542；2 年：N = 429；>3 年：N = 98）。接受马昔腾坦 10 mg 治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为 11%）。表 1 显示了接受马昔腾坦治疗组比安慰剂组发生频率高于 3% 的不良反应。

上市后经验

在批准后使用马昔腾坦片期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

各类免疫系统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）

血管与淋巴管类疾病：潮红

呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞

胃肠系统疾病：马昔腾坦片用药期间报告了肝脏转氨酶（ALT，AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酶升高、肝脏毒性以及肝动能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关（见[注意事项]部分）。

全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液潴留。在使用本品几周内出现水肿和体液潴留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭（见[注意事项]部分）。

心脏疾病：症状性低血压

已知对马昔腾坦或本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

妊娠

在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。本品禁用于孕妇。在动物研究中，马昔腾坦显示出致畸作用。如果在妊娠期间应用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]部分）。

内皮素-1（ET-1）及其受体（ET_A和 ET_B）介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生，肥大和炎症，在如肺动脉高压（PAH）等的疾病状态下，可见局部 ET 系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。

马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂，可阻止 ET-1 与 ET_A和 ET_B受体结合。在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对 ET 受体有较高亲和力且可特久地结合。马昔腾坦的一个代谢产物也表现出了对 ET 受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的 20%。尚不清楚双重内皮素阻断的临床影响。

肺血液动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗 6 个月后的血液动力学参数。马昔腾坦 10 mg 治疗组（N = 57）与安慰剂组（N = 67）相比肺血管阻力降低了 37%（中位数）（95%CI 22-49），心脏指数增加 0.6L/min/m²（95%Cl 0.3-0.9）。

心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交叉研究中，多次给予马昔腾坦 10 mg 和 30 mg（推荐剂量的 3 倍）没有对 QTc 间期产生显著影响。

内皮素-1（ET-1）及其受体（ET_A和 ET_B）介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生、肥大和炎症，在如肺动脉高压（PAH）等的疾病状态下，可见局部 ET 系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。

马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂，可组织 ET-1 与 ET_A和 ET_B受体结合。

药效学

在健康受试者中，马昔腾坦单次和多次给药后，血浆 ET-1 浓度呈剂量依赖性升高。

肺血流动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗 6 个月后的血流动力学参数。马昔腾坦 10 mg 治疗组（N = 57）与安慰剂组（N = 67）相比肺血管阻力降低了 37%（中位数）（95%CI22-49），心脏指数增加 0.6L/min/m²（95%CI0.3-0.9）。

心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交叉研究中，多次给予马昔腾坦 10 mg 和 30 mg（推荐剂量的 3 倍）没有对 QTc 间期产生显著影响。

遗传药理学

未进行该项实验且无可靠参考文献。

主要在健康受试者中进行了马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学研究。每日一次给予马昔腾坦，其药代动力学在 1 mg-30 mg 范围内呈比例化剂量反应关系。

一项交叉研究比较显示马昔腾坦及其活性代谢产物在肺动脉高压患者中的暴露与在健康受试者中观察的相似。

吸收和分布

口服给药后约 8 小时达到马昔腾坦的峰浓度。目前对马昔腾坦的绝对生物利用度尚不清楚。在一项健康受试者的研究中，高脂肪早餐后马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露没有改变。所以马昔腾坦可与食物同服，也可不与食物同服。

马昔腾坦及其活性代谢产物可以与血浆蛋白高度结合（>99%），主要与白蛋白结合，其次是与α-1-酸性糖蛋白结合。马昔腾坦及其活性代谢产物在健康受试者中的表观分布容积（Vss/F）分别约为 50L 和 40L。

代谢和排泄

口服给药后，马昔腾坦及其活性代谢产物的表观消除半衰期分别为 16 小时和 48 小时。马昔腾坦具有 4 个主要的代谢途径。磺酰胺的氧化脱丙基作用产生具有药理活性的代谢物。此反应依赖细胞色素 P450 系统，主要是 CYP3A4，而 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 的贡献较小。活性代谢物在人血浆中循环，可能有助于药理作用。其他代谢途径产生的产物没有药理活性。在这些途径中，主要起作用的是 CYP2C9，CYP2C8、CYP2C19 和 CYP3A4 的作用较小。

马昔腾坦仅在广泛代谢后才排出。主要的排泄途径是通过尿液，约占剂量的 50%。

特殊人群

年龄、性別或种族对马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学没有产生临床相关性效应。

肾功能损伤：与健康受试者相比，重度肾功能损伤患者（肌酐消除率（CrCl）15-29 mL/min）中马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露分别增加了 30% 和 60%。不认为这种增加是临床相关的。

肝功能损伤：在轻度、中度和重度肝功能损伤（Child-Pugh A、B 和 C 类）受试者中马昔腾坦的暴露分别降低了 21%、34% 和 6%，其活性代谢产物的暴露分别降低了 20%、25% 和 25%。不认为这种降低是临床相关的。

肺动脉高压（PAH）

一项长期（平均暴露持续时间约为 2 年）、多中心、安慰剂对照研究证实了马昔腾坦对肺动脉高压疾病进展的作用。742 名有症状（WHO 功能分级（FC）II 级-IV 级）的肺动脉高压患者被随机分配至安慰剂组（n = 250）、马昔腾坦每日一次 3 mg 组（n = 250）或马昔腾坦每日一次 10 mg 组（n = 242）。

主要研究终点是至第一次发生死亡、显著发病事件（定义为双盲期治疗 + 7 天时间内接受心房间隔切开术、肺移植、静脉或皮下注射前列腺素类药物或“肺动脉高压的其它恶化”）的时间。其它恶化的定义为下列几项：1. 6 分钟步行距离（6MWD）自基线持续降低 ≥ 15%，2. 肺动脉高压的症状恶化（WHO 功能分级的恶化），3. 需要其它肺动脉高压治疗。所有这些其它恶化事件均需得到对治疗分组设盲的独立裁决委员会的确认。关键的次要终点是至肺动脉高压死亡或肺动脉高压住院治疗的时间。

患者平均年龄为 46 岁（14% 为 65 岁或 65 岁以上）。大多数患者为白种人（55%）或亚洲人（29%），女性（77%）。大约有 52%、46% 和 2% 的患者分别为 WHO 功能分级 II 级、III 级和 IV 级。

在研究人群中，特发性或遗传性肺动脉高压是最常见的病因（57%），其次是与结缔组织病相关的肺动脉高压（31%）、与修复分流的先天性心脏病相关的肺动脉高压（8%），和其他病因（药物和毒素（3%）以及 HIV（1%））导致的肺动脉高压。

基线时，大部分入选患者（64%）正在接受稳定剂量的 PAH 特异性治疗，口服磷酸二酯酶抑制剂（61%）和/或吸入/口服前列腺素类药物（6%）。

安慰剂组和马昔腾坦 10 mg 组的治疗持续时间中位数分别为 101 周和 118 周，最长为 188 周。与安慰剂组相比，马昔腾坦 10 mg 组至双盲治疗结束时主要终点事件的发生下降了 45%（HR 0.55，97.5%CI 0.39-0.76；对数秩 p<0.0001）（表 3 和图 2）。马昔腾坦 10 mg 组的获益主要是减少了临床恶化事件（6MWD 降低、PAH 症状恶化和需要其它 PAH 治疗）。

如图 3 所示，通过亚组分析以检验各因素对结果的影响。通过对年龄、性别、种族、病因、单药治疗或与其它 PAH 治疗合用、6MWD 基线和 WHO 功能分级基线的亚组分析，都证明了 10 mg 马昔腾坦的确切有效性。

因 PAH 死亡或因 PAH 住院治疗被定为次要终点。与安慰剂相比，接受 10 mg 马昔腾坦的患者的 PAH 相关死亡或住院治疗风险降低了 50%（HR 0.50， 97.5% CI0.34-0.75；对数秩 p<0.0001）（表 4 和图 4）。

马昔腾坦 10 mg 组治疗 6 个月时 6 分钟步行距离（6MWD）相对安慰剂组的校正值平均增加了 22m（97.5%CI 3-41； p = 0.0078），比第 3 个月的 6MWD 有显著改善。6MWD 在 WHO 功能分级基线较差的患者中增加较多（WHO 功能分级 III/IV 级和功能分级 I/I 级的患者相对安慰剂组校正值分别平均增加了 37m 和 12m）。马昔腾坦治疗组获得的 6MWD 的增加在研究期间持续存在。

马昔腾坦 10 mg 组治疗 6 个月时 22% 的患者 WHO 功能分级至少改善 1 个等级，而接受安慰剂治疗的患者中，该比例为 13%。

PAH 的长期治疗

在安慰剂对照研究（N = 242）和开放性扩展研究中，接受了马昔腾坦 10 mg 治疗的患者的长期随访中，1、2、3、4、5、6 和 7 年的 Kaplan-Meier 生存率估计分别为 95%、89%、84%、78%、73%、66% 和 63%[图 5]。马昔腾坦暴露的中位时间为 4.6 年。由于缺少对照组，数据须谨慎解读。

一般毒性：犬经口给予马昔腾坦，当暴露量（基于 AUC）与人体治疗剂量下的暴露量相似时，可见血压下降。犬给药 4-39 周，当暴露量为人体暴露量 17 倍时，可见冠状动脉内膜增厚。基于种属特异敏感性和安全窗，认为以上结果与人体不相关。小鼠、大鼠和犬给予马昔腾坦的重复给药试验中，当暴露量为人体暴露量的 12-116 倍时，未见肝脏异常改变。

遗传毒性：马昔腾坦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠和犬重复给药毒性试验显示，当马昔腾坦暴露量分别为人体暴露量的 7 倍和 23 倍时，可见睾丸小管扩张，可恢复。大鼠经口给予马昔腾坦 2 年，当暴露量为人体暴露量的 4 倍时，可见睾丸小管萎缩。大鼠经口给予马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量 19-44 倍时，未见对雌雄大鼠生育力的明显影响，未见对雄鼠的精子数量、活力和形态的明显影响。小鼠经口给予马昔腾坦 2 年，未见对睾丸的明显影响。

兔和大鼠中，在所有试验剂量下，马昔腾坦对子代生长发育有毒性，未确定其无作用剂量，均观察到胎仔心血管异常和下颌弓融合异常。

雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期给予马昔腾坦，当母体暴露量为人体暴露量的 5 倍时可见幼仔存活率下降，雄性子代的生育力损害。

幼年大鼠自出生后第 4 天到第 114 天给予马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量的 7 倍时，可见体重增长缓慢，睾丸小管萎缩，未见对生育力的明显影响。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予马昔腾坦 2 年，当雄性和雌性小鼠的暴露量分别为人体暴露量（基于 AUC）的 75 倍和 140 倍时，雄性和雌性大鼠的暴露量分别为人体暴露量的 8.3 倍和 42 倍时，未见与给药相关的致癌性。