恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（I）（II）（瑞乐唐）

Henagliflozin Proline,Retagliptin Phosphate and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets （I）、Henagliflozin Proline,Retagliptin Phosphate and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets（II）

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2025年10月21日

警告：乳酸酸中毒

关于完整的黑框警告请详见说明书[注意事项]部分。

1. 乳酸酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症。已上市产品二甲双胍研究显示，二甲双胍蓄积可能引发乳酸酸中毒。本品含有二甲双胍成分，治疗期间应注意。

2. 乳酸酸中毒的症状包括全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。实验室检查异常包括pH降低、阴离子间隙增加、血乳酸水平升高。

3. 如疑似酸中毒，应立即停用本品并住院治疗。

成份

本品为复方制剂，恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（I）其组份为：每片含脯氨酸恒格列净 5 mg（按 C₂₂H₂₄ClFO₇计）、磷酸瑞格列汀 50 mg（按 C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）和盐酸二甲双胍 750 mg（按 C₄H₁₁N₅·HCI 计）；恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（II）其组份为：每片含脯氨酸恒格列净 10 mg（按 C₂₂H₂₄ClFO₇计）、磷酸瑞格列汀 100 mg（按 C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）和盐酸二甲双胍 1000 mg（按 C₄H₁₁N₅·HCI 计）。

脯氨酸恒格列净

化学名称：1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖 L-脯氨酸一水复合物

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₄ClFO₇·C₅H₉NO₂·H2O

分子量：588.02

磷酸瑞格列汀

化学名称：(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-1-羧酸甲酯磷酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₉H₁₈F₆N₄O₃·H₃PO₄

分子量：562.36

盐酸二甲双胍

化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₄H₁₁N₅·HCl

分子量：165.63

辅料：

恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（I）：微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和薄膜包衣预混剂（胃溶型）；

恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（II）：微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

规格

恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（I）：脯氨酸恒格列净 5 mg（按 C₂₂H₂₄ClFO₇计）、磷酸瑞格列汀 50 mg（按 C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）与盐酸二甲双胍 750 mg（按 C₄H₁₁N₅·HCl 计）；

恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片（II）：脯氨酸恒格列净 10 mg（按 C₂₂H₂₄ClFO₇计）、磷酸瑞格列汀 100 mg（按 C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）与盐酸二甲双胍 1000 mg（按 C₄H₁₁N₅·HCl 计）。

适应症

本品配合饮食控制和运...登录

用法用量

开始本品治疗前在开始...登录

儿童用药

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

不良反应

本复方制剂尚未在 2 型糖尿病患者中开展有效性和安全性研究，以下数据来自脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍联用的 III 期临床试验和脯氨酸恒格列净及磷酸瑞格列汀的 II、III 期临床试验。

临床试验经验

由于开展临床试验的条件各异，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接进行比较，并且可能不能反映临床实践中的实际发生率。

脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍

1 项脯氨酸恒格列净片、磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍缓释片联用的 III 期临床试验，共纳入 778 例 2 型糖尿病患者接受 24 周治疗。该人群的平均年龄为 55 岁，18% 的患者超过 65 岁，64% 为男性，98% 为汉族，基线时糖尿病的平均病程为 4.8 年，糖化血红蛋白（HbA_1c）平均为 8.4%。

对每日同时服用恒格列净（5 mg 或 10 mg）、瑞格列汀（100 mg）和二甲双胍的受试者安全性进行了评估，三药联合治疗中发生率>2% 的不良反应见表 1。

不良反应	脯氨酸恒格列净 5 mg + 磷酸瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍缓释片 （N = 155）	脯氨酸恒格列净 10 mg + 磷酸瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍缓释片 （N = 156）
体重降低	8.4	10.9
脂肪酶升高	7.1	7.1
尿糖检出	6.5	3.8
尿酮体检出	1.9	4.5
尿路感染	3.2	1.9

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• 低血糖

低血糖事件的定义和分级参照美国糖尿病学会（ADA）2020 年低血糖分类进行评估，分为以下 3 级：

• 1 级：3.0 mmol/L（54 mg/dL） ≤ 血糖<3.9 mmol/L（70 mg/dL）。
• 2 级：血糖<3.0 mmol/L（<54 mg/dL），该水平足够低从而可能提示严重、临床上重要的低血糖。
• 3 级：重度低血糖，指严重认知损害且需要外界协助以恢复。

此外，对于试验期间有低血糖症状而未进行血浆葡萄糖测定的，但是推断其症状的原因为血糖浓度小于 3.9 mmol/L（70 mg/dL），可记录为“可能的症状性低血糖”。

脯氨酸恒格列净 5 mg、磷酸瑞格列汀 100 mg 联合二甲双胍治疗组发生低血糖为 7 例（4.5%），其中 5 例（3.2%）1 级低血糖事件，1 例（0.6%）2 级低血糖事件。脯氨酸恒格列净 10 mg、磷酸瑞格列汀 100 mg 联合二甲双胍治疗组的患者组发生低血糖为 12 例（7.7%），其中 6 例（3.8%）1 级低血糖事件，4 例（2.6%）2 级低血糖事件。试验中无受试者发生 3 级低血糖事件。

脯氨酸恒格列净

脯氨酸恒格列净安全性汇总分析的数据来源于 5 项为期 12 周或 24 周的随机对照试验，包括 2 项脯氨酸恒格列净单药治疗、2 项脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗和 1 项脯氨酸恒格列净与二甲双胍、瑞格列汀三药联合治疗。这些数据反映了 1415 例 2 型糖尿病受试者接受脯氨酸恒格列净 5 mg 或 10 mg 平均约 22.1 周的暴露情况。受试者接受脯氨酸恒格列净 5 mg（N = 710）、脯氨酸恒格列净 10 mg（N = 705）或安慰剂（N = 555），每日一次。该人群的平均年龄为 54.2 岁，16.7% 的患者超过 65 岁，63% 为男性，97.4% 为汉族。基线时糖尿病的平均病程为 5.0 年，糖化血红蛋白（HbA_1c）平均为 8.51%。基线肾功能正常或轻度受损（平均 eGFR 为 125.9 mL/min/1.73m²）。

表 2列出了与脯氨酸恒格列净有关的常见不良反应，包括基线时未发现，但受试者接受脯氨酸恒格列净 5 mg 或 10 mg 治疗后，发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂的不良反应。

不良反应	安慰剂 （N = 555）	脯氨酸恒格列净 5 mg （N = 710）	脯氨酸恒格列净 10 mg （N = 705）
尿酮体检出	3.1	5.8	8.5
体重降低	1.4	4.2	6.2
糖尿病酮症1	0.7	2.8	6.0
脂肪酶升高2	2.2	3.0	3.0
甲状旁腺素升高3	1.4	2.4	3.0
尿白蛋白/肌酐比率升高4	1.3	3.0	2.3
尿路感染5	2.5	3.0	2.6
尿糖检出	0.7	2.8	1.6

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汇总的分析人群中，脯氨酸恒格列净比安慰剂更常见的其他重要不良反应包括：

• 血容量不足

脯氨酸恒格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应，安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5 mg、脯氨酸恒格列净 10 mg 组分别有 0%、0.4%（3 例）、0.3%（2 例）的受试者报告血容量不足相关不良反应（包括低血压、血压降低、直立性低血压）。在有血容量下降风险的患者中，脯氨酸恒格列净可能增加低血压风险（参见【注意事项】）。

• 排尿增加

与安慰剂比较，接受脯氨酸恒格列净治疗的受试者更常发生排尿增加的不良反应。接受安慰剂、脯氨酸恒格列净 5 mg 和脯氨酸恒格列净 10 mg 治疗的受试者分别有 0.2%（1 例）、0.4%（3 例）和 0.4%（3 例）报告排尿增加（均为尿频）。

• 肾功能异常

安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5 mg 组、脯氨酸恒格列净 10 mg 组肾功能异常相关不良反应（包括 eGFR 降低、血肌酐升高、肾功能损害）的发生率分别为 0.2%（1 例）0.8%（6 例）、0.7%（5 例）（参见【注意事项】）。

使用脯氨酸恒格列净早期会出现血肌酐一过性升高和 eGFR 一过性下降，在接受治疗第 4 周时出现。第 24 周时，脯氨酸恒格列净 5 mg 组、脯氨酸恒格列净 10 mg 组血肌酐和 eGFR 的变化程度与安慰剂组相比无明显差异，详见表 3。

		安慰剂	脯氨酸恒格列净 5 mg	脯氨酸恒格列净 10 mg
基线平均值	N	555	710	705
	肌酐（μmol/L）	63.45	63.67	63.90
	eGFR （mL/min/1.73m2）	126.2	125.5	126.1
第 4 周变化	N	391	392	388
	肌酐（μmol/L）	-0.09	0.92	1.17
	eGFR （mL/min/1.73m2）	0.6	-2.0	-2.9
第 12 周变化	N	515	670	665
	肌酐（μmol/L）	0.32	0.57	0.69
	eGFR （mL/min/1.73m2）	0.9	1.4	1.2
第 24 周变化	N	443	592	589
	肌酐（μmol/L）	0.59	0.47	0.67
	eGFR （mL/min/1.73m2）	-1.9	-1.5	1.2

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• 生殖器感染

安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5 mg 组、脯氨酸恒格列净 10 mg 组生殖器感染相关不良反应（包括外阴阴道瘙痒、龟头包皮炎、生殖器瘙痒、阴道感染、萎缩性外阴阴道炎、滴虫性外阴阴道炎、外阴炎）的发生率分别为 0.4%（2 例）、1.5%（11 例）、1.1%（8 例）（参见【注意事项】）。

• 超敏反应

安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组、脯氨酸恒格列净 10 mg 组超敏反应（均为皮肤过敏）的发生率分别为 0.4%（2 例）、0.6%（4 例）、0.6%（4 例）。未报告严重超敏反应。

同时，脯氨酸恒格列净的 2 项 III 期临床试验，在 24 周核心期治疗的基础上进行了 28 周的延伸期治疗，这两项研究共有 631 例 2 型糖尿病受试者接受脯氨酸恒格列净 5 mg 或 10 mg 的暴露情况。脯氨酸恒格列净 5 mg 组和 10 mg 组常见不良反应的发生率与表 2结果相似，其中糖尿病酮症的发生率分别为 3.5% 和 11.5%，尿路感染的发生率分别为 4.7% 和 3.2%。

磷酸瑞格列汀

磷酸瑞格列汀的安全性数据来源于 3 项安慰剂对照 III 期临床试验的汇总分析，包括 1 项磷酸瑞格列汀单药治疗和 2 项磷酸瑞格列汀与二甲双胍联合治疗。汇总分析中磷酸瑞格列汀总暴露量为 567 病人年，其中有 284 例糖尿病受试者磷酸瑞格列汀达到至少连续 1 年（ ≥ 52 周）的暴露。接受磷酸瑞格列汀治疗 16 周或 24 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂的不良反应见表，接受磷酸瑞格列汀治疗 52 周的受试者报告的发生率>1% 的不良反应见表。

不良反应	安慰剂* （N = 339）	磷酸瑞格列汀 50 mg BID （N = 382）	磷酸瑞格列汀 100 mg QD （N = 212）	磷酸瑞格列汀 100 mg/天* （N = 594）
脂肪酶升高	3（0.9%）	0	5（2.4%）	5（0.8%）
尿路感染	2（0.6%）	0	4（1.9%）	4（0.7%）

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不良反应	磷酸瑞格列汀 50 mg BID （N = 382）	磷酸瑞格列汀 100 mg QD （N = 125）	磷酸瑞格列汀 100 mg/天* （N = 507）
高尿酸血症	5（1.3%）	0	5（1.0%）
咽炎	1（0.3%）	2（1.6%）	3（0.6%）
头晕	0	2（1.6%）	2（0.4%）

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胰腺炎和严重皮肤反应

3 项 III 期临床试验汇总分析中，均未发生特别关注的不良事件（胰腺炎和严重皮肤反应）。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍缓释片的安慰剂对照单药治疗试验中，腹泻和恶心/呕吐报告于>5% 的二甲双胍治疗组患者中，且比安慰剂治疗组患者更常见（腹泻为 9.6%vs2.6%，恶心/呕吐为 6.5%vs1.5%）。在接受二甲双胍缓释片治疗的患者中，腹泻导致 0.6% 的二甲双胍缓释片治疗患者停用研究药物。

实验室检测

脯氨酸恒格列净

• 红细胞压积升高

治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组的红细胞压积较基线变化的平均百分比分别为-0.7%、4.3% 和 4.2%。

• 血红蛋白升高

治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组的血红蛋白较基线变化的平均百分比分别为-0.9%、3.0% 和 2.9%。

• 血清磷升高

治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组的血清磷较基线变化的平均百分比分别为 2.4%、6.0% 和 7.2%。

磷酸瑞格列汀

• 淀粉酶升高

3 项 III 期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，治疗组血淀粉酶相对于安慰剂组略有增加的趋势（见表 6）。其它特别关注的实验室检查[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBL、ALP）]均无明显变化。

实验室检查	访视	安慰剂* （N = 339）	本品 50 mg BID （N = 382）	本品 100 mg QD （N = 212）	本品 100 mg/天* （N = 594）
血淀粉酶均值（标准差）	基线	54.90（20.68）	55.46（20.90）	54.41（19.02）	55.09（20.30）
	16 周相对基线变化值	3.40（15.027）	7.64（28.58）	4.81（15.24）	6.89（25.73）
	24 周相对基线变化值	0.39（17.50）	4.96（17.97）	5.82（14.30）	5.17（17.14）

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盐酸二甲双胍

• 维生素 B12 缺乏

在为期 29 周的盐酸二甲双胍临床研究中，大约 7% 的患者观察到先前正常的血清维生素 B₁₂水平降到正常值以下（参见【注意事项】）。

上市后经验

盐酸二甲双胍

• 胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。

禁忌

本品禁用于下列患者：

eGFR<45 mL/min/1.73m²患者。

对脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何辅料过敏的患者。

1 型糖尿病、急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒的患者（参见【注意事项】）。

注意事项

乳酸性酸中毒上市后有...登录

药理作用

本品为脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍（缓释）组成的复方制剂。

脯氨酸恒格列净

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸恒格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

磷酸瑞格列汀

磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，通过抑制 DPP-4 活性，进而提高内源性肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的水平。肠促胰岛素 GLP-1 和 GIP 由肠道细胞释放，参与葡萄糖内环境稳态调控。当血糖浓度升高时，GLP-1 和 GIP 可葡萄糖依赖性的促进胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺 c 细胞分泌胰高糖素，且不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 GIP 的活性受到 DPP-4 的限制，DPP-4 可以快速水解肠促胰岛激素，使其失活。磷酸瑞格列汀能够防止 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，进而降低血糖。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

【临床药理】

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

药效学

本品尚未开展药效学相关研究，以下为脯氨酸恒格列净和磷酸瑞格列汀单药药效学研究结果。

脯氨酸恒格列净

健康受试者在单剂量给药 2.5-10 mg 剂量范围内，给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量随剂量增加比较明显，25-200 mg 剂量范围内随剂量增加不明显。健康受试者在每日一次多次给药后，第 1 天和第 10 天给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量在 1.25 mg-25 mg 剂量范围内累积尿糖排泄量呈剂量依赖性，25 mg 以上趋于饱和。第 1 天和第 10 天给药后较高的尿糖排泄速率都可持续 24 h。

2 型糖尿病患者在第 1 天及 4-10 天（连续给药 7 天）每天一次给药后，5 mg、10 mg、20 mg 剂量下第 1 天和第 10 天给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量无剂量依赖性。5 mg 以上 0-24 h 累积尿糖排泄量基本不增加，5 mg 可能尿糖排泄饱和。

磷酸瑞格列汀

健康受试者单次口服磷酸瑞格列汀后，DPP-4 酶抑制率在给药后 2 h 观察到峰值。在 50-200 mg 剂量范围内，DPP-4 酶抑制率的峰值超过 96.7%，至给药后 24 h，DPP-4 酶抑制率维持在 48.8% 以上。健康受试者每日一次，连续给药 5 次磷酸瑞格列汀后，DPP-4 酶抑制率在给药后 2 h 观察到峰值。在 50-200 mg 剂量范围内，DPP-4 酶抑制率的峰值超过 96.9%，至给药后 24 h，DPP-4 酶抑制率维持在 55.2% 以上。磷酸瑞格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。

健康受试者口服磷酸瑞格列汀片后，磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸对 DPP-4 酶活性的抑制作用未出现滞后现象，随着磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸血药浓度升高，其对 DPP-4 酶抑制作用也逐渐增强。

健康受试者与 2 型糖尿病患者单次多次给药后最大 DPP-4 酶抑制率基本一致，且健康受试者与 2 型糖尿病患者单次多次给药 24 小时后，DPP-4 酶抑制率基本一致。

药代动力学

恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片

本品与联合服用脯氨酸恒格列净片、磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍缓释片具有生物等效性。以下为恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍的药代动力学结果。

脯氨酸恒格列净

恒格列净在健康受试者和 2 型糖尿病受试者中进行的药代动力学研究表明，2 型糖尿病受试者中恒格列净的药动学参数和健康受试者一致。

吸收

空腹状态下，2 型糖尿病受试者口服恒格列净后，血浆药物峰浓度（C_max）在 1.0-2.0 h 达到。在治疗剂量范围内，恒格列净 C_max和 AUC 随剂量增加成正比增加。服药时同时食用高脂饮食，与空腹状态相比，恒格列净 C_max降低 36.4%，AUC 降低 19.4%。上述变化不被认为具有临床意义。恒格列净不受进食限制。

分布

恒格列净与人血浆蛋白结合率约为 94.5-95.9%。

代谢

恒格列净在人体主要经 UGT 酶（UGT2B4/7、UGT1A9、UGT1A3、UGT1A6）代谢：CYP 酶介导的代谢是作用较弱的清除途径。恒格列净代谢广泛，血浆中主要形成 3 个失活的葡萄糖醛酸结合型代谢产物 SHR141234（2-O-β-葡萄糖醛酸结合物）、SHR141235（6-O-β-葡萄糖醛酸结合物）和 SHR141236（3-O-β-葡萄糖醛酸结合物）。

排泄

口服给药后，消除半衰期为 9.1-14.0 小时，恒格列净主要通过葡萄糖醛酸化形成代谢产物（SHR141234、SHR141235 和 SHR141236）再通过尿液排出；未被吸收或代谢的原形药物以及由 II 相结合产物在胃肠道分解形成的原形药物主要通过粪便排出。尿中原形药物累积排泄率仅 1.9%，代谢物 SHR141236 为 16.6%，SHR141234 为 9.1%，SHR141235 为 2.5%，原形与 3 个代谢物在尿中的累积排泄率之和为 30.1%；粪便中以原形排泄为主，累积排泄率为 50.0%。尿和粪便中原形和代谢物的总累积排泄率为 80.1%。

特殊人群

肝功能不全患者

受试者空腹单次口服恒格列净 20 mg 后，相较于肝功能正常组，轻度肝功能不全受试者（Child-Pugh A）恒格列净的 C_max增加了约 23.42%，AUC_0-t增加了约 35.16%，AUC_0-∞增加了约 34.87%；相较于肝功能正常组，中度和重度肝功能不全受试者（Child-Pugh B 和 C）恒格列净的 C_max分别增加了约 28.78% 和 40.55%，AUC_0-t分别增加了约 97.26% 和 100.74%，AUC_0-∞分别增加了约 96.96% 和 102.21%。

此外，受试者空腹单次口服恒格列净 20 mg 后，中度和重度肝功能不全组 0-24 小时平均累积尿糖排泄量是肝功能正常组的 2-3 倍。中度与重度肝功能不全患者服用脯氨酸恒格列净片时推荐使用低剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全患者

受试者空腹单次口服恒格列净 20 mg 后，恒格列净在轻度和中度肾功能不全受试者（根据 eGFR 确定）体内的暴露水平与肾功能正常受试者相比，无明显差异。未开展重度、终末期肾功能不全方面的研究。此外，受试者空腹单次口服恒格列净 20 mg 后，正常、轻度和中度肾功能不全受试者的 0-24 小时平均累积尿糖排泄量曲线及平均尿糖排泄速率曲线基本处于同一水平，肾功能不全患者中的剂量选择参见【用法用量】。

年龄、体重、性别对药代动力学的影响

根据对 351 例受试者的数据进行的群体药代动力学分析，年龄、体重对恒格列净的药代动力学有一定影响，但改变均不明显，不需要进行剂量调整（参见【老年用药】）。

磷酸瑞格列汀

健康受试者和 2 型糖尿病患者瑞格列汀的药代动力学相似。

吸收

健康受试者接受 50 mg、100 mg、200 mg 磷酸瑞格列汀片单次和多次口服给药后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸的达峰时间中位值分别在 0.5-1.75 h 和 1.0-1.75 h。磷酸瑞格列汀片每天给药一次，多次给药达稳后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸无明显蓄积。

瑞格列汀 50mgBD 和 100mgQD 稳态时暴露量相当。高脂和高热量餐后给药，与空腹状态相比，血浆磷酸瑞格列汀 AUC_{0-72 h}和 C_max分别增加 24.9% 和 7.9%，血浆瑞格列汀酸的 AUC_{0-72 h}和 C_max分别降低 4.7% 和 22.8%；其他药代动力学参数无明显变化。50 mg-200 mg 范围内暴露量与剂量基本呈线性。

分布

磷酸瑞格列汀血浆蛋白结合率为 50.3-65.3%，瑞格列汀酸血浆蛋白结合率为 37.3-59.1%。磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸与血细胞无显著结合。

代谢

磷酸瑞格列汀代谢由羧酸酯酶 1（CES1）介导。CYP450 酶对磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸的体内代谢贡献比例很低。磷酸瑞格列汀的主要代谢产物为酯水解的瑞格列汀酸。其他代谢产物在总 AUC 占比中均不超过 5%。

消除

瑞格列汀及其酸主要经肾脏消除。稳态时，瑞格列汀及其酸消除半衰期分别为 22 和 12 h。健康男性受试者口服[¹⁴C]磷酸瑞格列汀混悬液后，192 小时内总放射性排泄约占给药量的 95.4%，尿液排出量占给药量的 68.7%，粪便排出量占给药量的 26.7%。其中，主要代谢产物瑞格列汀酸在尿液和粪便中分别占给药量的 55.8% 和 9.0%。

特殊人群

肝功能不全患者

空腹单次口服磷酸瑞格列汀片 100 mg 后，相较于肝功能正常组，轻度肝功能不全受试者（Child-Pugh A）瑞格列汀的 C_max增加了 106%，AUC_0-t增加了 101%，AUC_0-∞增加 102%，瑞格列汀酸的 C_max减少了 20.5%，AUC_0-t增加了 2%，AUC_0-∞增加 2%：中度肝功能不全受试者（Child-Pugh B）瑞格列汀的 C_max增加了 312%，AUC_0-t增加了 313%，AUC_0-∞增加了 319%，瑞格列汀酸的 C_max减少了 54.4%，AUC_0-t减少了 23.2%，AUC_0-∞减少了 22.6%。

肾功能不全患者

一项在 2 型糖尿病合并轻度、中度或重度肾功能不全（由 eGFR 确定）的患者中进行的 I 期临床药理学研究中，瑞格列汀 100 mg 单次给药后，相对于肾功能正常的受试者，肾功能不全各组受试者（轻度、中度、重度和终末期）体内暴露量均呈现明显递增趋势，尤其瑞格列汀酸 C_max依次增高至 1.41 倍、1.65 倍、2.65 倍和 3.26 倍；AUC_0-t依次增高至 1.25 倍、2.32 倍、4.39 倍和 9.27 倍。

性别

基于一项群体药代动力学分析，性别对瑞格列汀药代动力学几乎无影响。

盐酸二甲双胍

吸收

口服二甲双胍缓释片与二甲双胍片相比，二甲双胍的吸收时间明显延长，血药浓度在 7 小时（T_max）后达到峰值（C_max）（二甲双胍片的 T_max是 2.5 小时）。达到稳态时，与二甲双胍片相似，二甲双胍缓释片的 C_max和 AUC 与口服剂量不成比例。单剂量口服二甲双胍缓释片 2000 mg 的 AUC 与二甲双胍片 1000 mg 每日 2 次的 AUC 相似。

二甲双胍缓释片的 C_max和 AUC 的个体间差异与二甲双胍片相似。

在空腹状态下口服二甲双胍缓释片，AUC 减少 30%（C_max和 T_max不受影响）。

二甲双胍缓释片的吸收程度不受食物成分影响。

多次口服二甲双胍缓释片 2000 mg 后未观察到二甲双胍蓄积。

分布

二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍部分进入红细胞。二甲双胍全血浓度峰值低于血浆浓度峰值，但出现时间大致相同。红细胞可能是二甲双胍的第二分布腔室，平均分布容积（Vd）在 63-276L 之间。

代谢

二甲双胍主要以原型从尿液排出。在人体中未检测到相关代谢产物。

排泄

二甲双胍的肾脏清除率>400 mL/min，提示肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄的途径。口服给药后，二甲双胍的终末血浆清除半衰期约为 6.5 小时。

肾功能不全时，肾脏清除率会随肌酐清除率下降而下降，因此二甲双胍的清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升。

特殊人群

肾功能不全患者

目前在中度肾功能不全患者中治疗的数据较少，且在这些人群中也没有与肾功能正常患者比较的二甲双胍全身暴露量的可靠估计。因此，应考虑临床疗效耐受性以调整剂量。

遗传药理学

目前尚无本品的遗传药理学相关资料。

临床试验

尚未对本品复方片剂进行临床有效性研究。本品与同时给予脯氨酸恒格列净片、磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍缓释片（XR）具有生物等效性。尚未进行本品与同时给予脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍速释制剂（IR）的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍 XR 片剂和盐酸二甲双胍 IR 片剂的吸收程度相似（通过 AUC 测定），而 XR 片剂的血浆峰浓度比相同剂量的 IR 片剂低约 20%。

脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍

脯氨酸恒格列净片、磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍缓释片联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg 日超过 8 周）单药治疗控制不佳的受试者 778 例，按 1：1：1：1：1 随机分至 5 个剂量组：三药联合高剂量组（脯氨酸恒格列净 10 mg + 磷酸瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍）、三药联合低剂量组（脯氨酸恒格列净 5 mg + 磷酸瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍）、恒格列净高剂量联合二甲双胍组（脯氨酸恒格列净 10 mg + 二甲双胍）、恒格列净低剂量联合二甲双胍组（脯氨酸恒格列净 5 mg + 二甲双胍）、瑞格列汀联合二甲双胍组（磷酸瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍），受试者随机后分别接受对应组别的研究药物治疗 24 周（双盲治疗期）。

治疗 24 周后，三药联合高剂量组与恒格列净高剂量联合二甲双胍组、瑞格列汀联合二甲双胍组比较，HbA_1c（%）相对基线变化的组间差值（95%CI）分别为-0.59（-0.75，-0.43）、-0.56（-0.72，-0.40），组间差异均具有统计学意义（P均<0.0001）：三药联合低剂量组与恒格列净低剂量联合二甲双胍组、瑞格列汀联合二甲双胍组比较，HbA1c（%）相对基线变化的组间差值（95%CI）分别为-0.65（-0.81，-0.49）、-0.52（-0.68，-0.36），组间差异均具有统计学意义（P均<0.0001）。各三药联合组与对应剂量两药联合组对比，HbA_1c ≤ 6.5% 和<7% 的受试者达标比例的点值较高，空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较高（参见表 7）。

疗效指标	安慰剂 + 磷酸瑞格列汀 + 二甲双胍 （N = 155）	脯氨酸恒格列净 5 mg + 二甲双胍 （N = 156）	脯氨酸恒格列净 10 mg + 二甲双胍 （N = 156）	脯氨酸恒格列净 5 mg + 磷酸瑞格列汀 + 二甲双胍 （N = 155）	脯氨酸恒格列净 10 mg + 磷酸瑞格列汀 + 二甲双胍 （N = 156）
HbA1c （%）
基线（均值）	8.40	8.41	8.40	8.41	8.48
相对基线变化（LSM）	-0.98	-0.86	-0.95	-1.51	-1.54
与安慰剂 + 瑞格列汀 + 二甲双胍组差异 （LSM） （95%CI）	-	-	-	-0.52* （-0.68.-0.36）	-0.56* （-0.72.-0.40）
与同剂量恒格列净 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）				-0.65* （-0.81，-0.49）	-0.59* （-0.75，-0.43）
HbA1c ≤ 6.5% 的受试者（%）
百分数	7.1	9.6	10.9	34.8	30.1
与安慰剂 + 瑞格列汀 + 二甲双胍组差异 （LSM） （95%CI）	-			28.0 （19.7，36.3）	23.2 （15.0.31.3）
与同剂量恒格列净 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）				25.4 （16.7，34.1）	19.5 （11.0，28.0）
HbA1c<7% 的受试者（%）
百分数	27.1	21.2	24.4	57.4	56.4
与安慰剂 + 瑞格列汀 + 二甲双胍组差异 （LSM） （95%CI）	-			30.7 （20.6，40.8）	29.7 （19.6，39.8）
与同剂量恒格列净 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）				36.5 （26.8，46.3）	32.6 （22.7，42.5）
空腹血浆葡萄糖 （mmol/L）
基线（均值）	10.73	10.53	10.40	10.53	10.70
相对基线变化（LSM）	-1.377	-1.761	-2.190	-2.367	-2.850
与安慰剂 + 瑞格列汀 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）	-			-0.99 （-1.32.-0.66）	-1.47 （-1.81，-1.14）
与同剂量恒格列净 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）				-0.61 （-0.93，-0.28）	-0.66 （-0.99，-0.33）
餐后 2 小时血糖（mmol/L）
基线（均值）	17.33	16.93	16.77	17.26	17.13
相对基线变化（LSM）	-4.13	-3.93	-3.97	-5.92	-6.18
与安慰剂 + 瑞格列汀 + 二甲双胍组差异 （LSM） （95%CI）	-			-1.78 （-2.37，-1.20）	-2.04 （-2.62，-1.47）
与同剂量恒格列净 + 二甲双胍组差异（LSM） （95%CI）				-1.98 （-2.56.-1.41）	-2.21 （-2.78.-1.64）

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毒理研究

脯氨酸恒格列净

遗传毒性

脯氨酸恒格列净 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予脯氨酸恒格列净剂量达 120 mg/kg/天，对雌、雄大鼠生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予脯氨酸恒格列净 3、20、120 mg/kg/天（按 AUC 计，120 mg/kg/天剂量的暴露量高于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 130 倍），兔经口给予脯氨酸恒格列净 20、60 和 180 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 36.6、148.5、541.1 倍），均未见与给药相关的胚胎-胎仔发育毒性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸恒格列净 3、10 和 45 mg/kg/天（按 AUC 计，45 mg/kg/天剂量的母体暴露量相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 102 倍），未见给药相关的母体毒性，F1 代大鼠可见交配时间延长。脯氨酸恒格列净可通过胎盘，母鼠血药浓度约为胎仔血药浓度的 4.25 倍；脯氨酸恒格列净可分泌至乳汁，乳汁中药物浓度约为母鼠血药浓度的 1.45 倍。

致癌性

Tg rasH2 小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸恒格列净 7.5、30、100 mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤形成，NOAEL 为 100 mg/kg，该剂量下的暴露量（按 AUC 计）相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量暴露量的 160.8 倍（雌）和 146.7 倍（雄）。

大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸恒格列净 5、15/10、50/20 mg/kg/天，雌鼠未见给药相关的肿瘤形成：雄鼠在 50/20 mg/kg/天剂量（按 AUC 计，相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量暴露量的 49.7 倍）下可见睾丸间质细胞瘤合并间质细胞增生的发生率显著升高。大鼠睾丸间质细胞瘤可能与大鼠的高敏感性有关，尚不清楚与人体相关性。

磷酸瑞格列汀

遗传毒性

磷酸瑞格列汀 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢产物磷酸瑞格列汀酸 Ames 试验、染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力的早期胚胎发育毒性试验中，雌、雄大鼠经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天，雌性大鼠从交配前 14 天开始至妊娠第 7 天给药，雄性大鼠自交配前 28 天开始至交配期结束给药，对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见明显影响。

妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天，未见对胚胎-胚仔发育的明显影响。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）经口给予磷酸瑞格列汀高达 400 mg/kg/天（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 103 倍），对胚胎-胎仔发育未见明显影响。

大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 107.4 倍），对亲代大鼠生殖和哺乳行为未见明显影响。750 mg/kg/天剂量下，子代大鼠哺乳期死亡率明显增加，出生后及离乳后体重明显降低，睁眼和阴道开口明显延迟，离乳后分笼前的摄食量显著降低，其他生长发育、神经行为功能及生殖能力未见明显影响。子代发育未见不良反应剂量（NOAEL）为 250 mg/kg/天。

磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过大鼠胎盘屏障，亲代动物中血药浓度分别为胎仔血药浓度的 1.54-1.64 倍。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌，乳汁中药物浓度明显高于血浆中的浓度，乳汁中磷酸瑞格列汀与磷酸瑞格列汀酸浓度分别为血浆的 7.25-16.98 倍和 3.68-6.36 倍。

致癌性

Tg-rasH2 小鼠连续 26 周经口给予磷酸瑞格列汀 100、250 和 500 mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤发生。500 mg/kg/天剂量下磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量（按 AUC 计）相当于人推荐剂量 100 mg/天剂量时暴露量的 39.1 倍。

大鼠连续 2 年经口给予磷酸瑞格列汀 30、100 和 300 mg/kg/天，300 mg/kg 剂量组（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 61 倍）雄性大鼠可见肝细胞癌发生率增加， ≤ 100 mg/kg 剂量组（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 24 倍）未见肿瘤发生率增加，雌性大鼠未见给药相关的肿瘤。

盐酸二甲双胍

遗传毒性

二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/天（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/天（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 2 倍和 6 倍）时，无致畸胎作用。

哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。

致癌性

大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/天 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/天 91 周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 2000 mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900 mg/kg/天剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

复方制剂

尚未开展复方制剂或三药联合的致癌性、遗传毒性或生殖毒性试验。

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生产企业

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