马昔腾坦片（适济）

10 mg

临床显著不良反应包括：

临床试验经验[PAH，特发性肺纤维化，原发性高血压]

因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。

本品的安全性数据主要来自一项在 742 例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN 研究）（见【临床试验】部分）。在该试验中，本品暴露最长达 3.6 年，暴露时间中位数约为 2 年（1 年：N = 542；2 年：N = 429；＞3 年：N = 98）。接受马昔腾坦 10 mg 治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为 11%）。表 1 显示了接受马昔腾坦治疗组比安慰剂组发生频率高于 3% 的不良反应。

上市后经验

在批准后使用本品期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

各类免疫系统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）

血管与淋巴管类疾病：潮红

呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞

胃肠系统疾病：本品用药期间报告了肝脏转氨酶（ALT，AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酶升高、肝脏毒性以及肝功能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关（见【注意事项】部分）。

全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液潴留。在使用本品几周内出现水肿和体液潴留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭（见【注意事项】部分）。

心脏疾病：症状性低血压

已知对马昔腾坦或本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

妊娠

在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。本品禁用于孕妇。在动物研究中，马昔腾坦显示出致畸作用。如果在妊娠期间应用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分）。

作用机制

内皮素-1（ET-1）及其受体（ET_A和 ET_B）介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生、肥大和炎症，在如肺动脉高压（PAH）等的疾病状态下，可见局部 ET 系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。

马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂，可阻止 ET-1 与 ET_A和 ET_B受体结合。

药效学

在健康受试者中，马昔腾坦单次和多次给药后，血浆 ET-1 浓度呈剂量依赖性升高。

肺血流动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗 6 个月后的血流动力学参数。马昔腾坦 10 mg 治疗组（N = 57）与安慰剂组（N = 67）相比肺血管阻力降低了 37%（中位数）（95%CI22-49），心脏指数增加 0.6L/min/m²（95%CI0.3-0.9）。

心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交叉研究中，多次给予马昔腾坦 10 mg 和 30 mg（推荐剂量的 3 倍）没有对 QTc 间期产生显著影响。

马昔腾坦 10 mg 组治疗 6 个月时 6 分钟步行距离（6MWD）相对安慰剂组的校正值平均增加了 22m（97.5%CI 3-41；p = 0.0078），比第 3 个月的 6MWD 有显著改善。6MWD 在 WHO 功能分级基线较差的患者中增加较多（WHO 功能分级 III/IV 级和功能分级 I/II 级的患者相对安慰剂组校正值分别平均增加了 37 米和 12 米）。马昔腾坦治疗组获得的 6MWD 的增加在研究期间持续存在。

马昔腾坦 10 mg 组治疗 6 个月时 22% 的患者 WHO 功能分级至少改善 1 个等级，而接受安慰剂治疗的患者中，该比例为 13%。

PAH 的长期治疗

在安慰剂对照研究（N = 242）和开放性扩展研究中，接受了马昔腾坦 10 mg 治疗的患者的长期随访中，1、2、3、4、5、6 和 7 年的 Kaplan-Meier 生存率估计分别为 95%、89%、84%、78%、73%、66% 和 63%[图 5]。马昔腾坦暴露的中位时间为 4.6 年。由于缺少对照组，数据须谨慎解读。