任捷（注射用重组人凝血因子VIII）

250IU/瓶；500IU/瓶；1000IU/瓶；2000IU/瓶。

在国外已完成的本品安全性和有效性的开放性研究（n = 94）中，17 例年龄为 12 至 16 岁患有重型或重度中间型血友病 A（因子 VIII：C ≤ 2%）且既往接受过至少 150 天 FVIII 产品治疗的青少年受试者接受了本品的按需治疗和后续随访。每次注射剂量中位值为 47IU/kg（最小值-最大值：24-74），每例受试者的中位暴露时间为 6 天（最小值-最大值：1-26）。

在这 17 例不满 16 岁且接受了至少 1 次本品的受试者中，10 例受试者在研究中出现出血。在接受疗效评估的 10 例受试者中，共按需注射本品治疗了 66 次出血。大部分出血（63/66 或 95.5%）在 1 次或 2 次注射后停止。在 66 次出血中，38 次（57.6%）对初始治疗具有非常好或良好反应，24 次（36.4%）为中等反应，4 次（6.1%）未评估。

在一项针对不满 6 岁患有重度中间型或重型血友病 A（因子 VIII：C ≤ 2%）且既往至少接受过 20 天因子 VIII 产品的儿童安全性和疗效研究中获得数据。在该研究中，受试者因为出血接受本品按需和随访治疗。每次注射中位值剂量为 28IU/kg，每例受试者的中位暴露时间为 16 天。

在这 27 例不满 6 岁曾接受了至少 1 剂本品的受试者中，25 例受试者在研究中出现出血。24 例接受疗效评估的受试者共出现了 493 次出血。大部分出血（462/493 或 93.7%）在 1 次或 2 次注射后停止。根据一项四（4）分止血疗效量表评价了受试者的注射效果。在使用本品治疗的 493 次出血中，468 次（94.9%）对初始治疗表现出非常好或良好的反应，22 次（4.5%）为中等反应。

与成人药代动力学参数相比，儿童接受本品后的半衰期较短、分布容积较大、因子 VIII 回收率较低。儿童的清除率（给予每千克体重）大约高 40%。可能需要更高剂量或更频繁的给药来弥补药代动力学参数差异。

在中国儿童患者中进行的上市后 B1831083 研究已完成，分析了 33 例<6 岁的儿童受试者，以及 36 例 ≥ 6 至<12 岁儿童受试者的数据。在中国儿童患者中进行的 B1831082 药代动力学研究中，分析了 3 例 ≥ 6 至<12 岁儿童受试者的数据以及 10 例 ≥ 12 岁受试者的数据。

使用本品的患者偶见超敏反应或过敏反应（可能包括血管性水肿、注射部位烧灼感和刺痛感、寒战、潮红、全身性荨麻疹、头痛、荨麻疹、低血压、嗜睡、恶心、躁动、心动过速、胸闷、刺痛感、呕吐、哮鸣），在某些情况下可能发展成为包括休克在内的速发严重过敏反应（参见【警告和注意事项】）。

如果发生疑似与本品有关的不良反应，应根据患者的表现降低静脉注射速度或终止注射本品。

本品可能存在微量仓鼠蛋白。在极罕见情况下观察到仓鼠蛋白抗体形成，但不存在临床后遗症。在一项研究中，113 位既往接受过治疗的患者（PTP，previously treated patients）中，有 20 位（18%）曾出现抗中国仓鼠卵巢细胞（CHO）抗体滴度升高，并且无任何明显的临床效果。

使用包括本品在内的因子 VIII 治疗的血友病 A 患者可能会出现中和抗体（抑制物）。应监测抑制物形成情况。若形成抑制物，患者可能会出现临床疗效不佳。在此情况下，建议与血友病专科中心取得联系。

按照 MedDRA 系统器官分类（SOC 和首选术语级别），不良反应发生率按以下评估：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）和少见（ ≥ 1/1000 至<1/100）。下表列出本品临床试验中报告的不良反应。包括 765 名受试者的汇集临床试验治疗中出现的全因性不良事件。以下不良反应发生率按严重程度递减顺序列出。 

既往接受过治疗的患者

在包含 591 名接受了本品前代产品（1 项临床研究）或本品（6 项临床研究）的 PTP 的汇总数据集中，有 10（1.7%）例确诊的因子 VIII 抑制物病例（1 例高滴度（ ≥ 5BU/mL），9 例低滴度（<5BU/mL））。

在针对既往接受过治疗的患者（PTP）（因子 VIII：C ≤ 2%）开展的本品临床研究（关键的 3 期临床研究--研究 310）中，因子 VIII 抑制物的发生率是主要安全性终点。经治的血友病 A 患者用本品进行预防性治疗和按需治疗时，其中 94 例受试者使用了至少 1 次本品，注射总次数为 6775 次。有 2 例患者出现无临床症状的低滴度一过性抑制物：在暴露天数（ED，范围为 1-92 天）的中位数为 76 天的 94 位患者中，有两例患者出现无临床症状的低滴度一过性抑制物，而在至少暴露 50 天的 89 位患者中，发生率为 2.2%。

在本品的支持研究（研究 310）中，在 110 位患者（PTP）（因子 VIII：C ≤ 2%）中观察到 1 例新发抑制物和 2 例复发性抑制物（均为低滴度，中心实验室测定）；ED 的中位数为 58 天（范围为 5-140 天），98 位患者至少暴露于本品 50 天。在最初的 110 位患者中，有九十八（98）位继续在第二项支持研究中接受治疗，并在随后延长了本品暴露时间，额外 ED 的中位数为 169 天（范围为 9-425 天）。观察到另外 1 例低滴度新发抑制物。

在针对接受大型手术的血友病 A 的 PTP（因子 VIII：C ≤ 2%）的临床研究中，在接受本品治疗的 30 位患者中出现 1 例低滴度抑制物。

在对 PTP（因子 VIII：C<2%）的本品临床研究中，在 113 位患者中观察到 1 例高滴度抑制物。

在儿童（年龄<12 岁，N = 37）PTP（因子 VIII：C<1%）中进行的本品临床研究中，出现有临床意义的抑制物的患者百分比是主要安全性终点。没有患者达到方案规定的有临床意义的因子 VIII 抑制标准。观察到 2 例患者（年龄<6 岁）出现暂时性低滴度因子 VIII 抑制物。两例患者在同一次访视中（ED10-15）显示回收率下降，抑制物检测为阳性，之后恢复到预期的回收率。两例患者都没有因子 VIII 抑制物的临床表现，没有因为该事件接受特殊治疗。

在自发性上市后报告中，有 PTP 产生高滴度抑制物的报告。

在暴露天数至少为 50 天的 144 例成人和儿童经治患者中评估了使用本品后因子 VIII 抑制物的生成情况。在临床研究中，对实验室检查因子 VIII 抑制物（部分 Nimegen 改进的 Bethesda 抑制物测定）的结果进行了评估。阳性因子 VIII 抑制物的诊断标准为 ≥ 0.6BU/mL。在所有研究中，3 例（2.1%）受试者出现了因子 VIII 抑制物。

所有研究中，在 40 例不满 16 岁（25 例不满 6 岁以及 15 例 12 至 16 岁）且暴露天数至少为 50 天的经治儿童患者中评估了安全性。在这些患者中，1 例儿童受试者出现了抑制物。

既往未接受过治疗的患者（PUP）

在一项临床试验中（研究 301），在 101 例 PUP 中使用本品前一代产品治疗后有 32 例（32%）出现抑制物：101 例中有 16 例（16%）为高滴度（>5BU/mL），有 16 例（16%）为低滴度（ ≤ 5BU/mL）。这些患者中出现抑制物前的暴露天数中位值为 12 天（范围：3-49 天）。在 16 例高滴度患者中，15 例接受了免疫耐受诱导（ITI），在 16 位低滴度患者中，其中 10 位已开始 ITI。

一项在 PUP（6 岁以下，n = 23）中开展的本品临床研究（研究 4434）中，8 名（34.8%）患者出现因子 VIII 抑制物（4 名患者为高滴度>5BU/mL，4 名患者为低滴度 ≤ 5BU/mL）。其中 5 名（21.7%）患者符合方案规定的有临床意义的因子 VIII 抑制物标准，即连续两份血样的抑制物检测结果呈阳性，需要使用其他止血产品和/或因子 VIII 恢复水平低，以及疗效不佳。

抑制物发生率的贝叶斯（Bayesian）统计分析

在贝叶斯统计分析中，根据研究 310 的试验结果，对本品在 PTP 中的支持性试验结果进行了更新。在该试验中，110 例受试者中观察到 1 例新发抑制物，2 例复发性抑制物。此贝叶斯分析显示，该试验人群（真实的）抑制物发生率的 95% 上限的估计值为 4.17%（见表 3）。

临床试验期间和上市后收到的疗效不佳的报告主要来源于预防性治疗的患者。产生了抑制物的患者曾报告过疗效不佳和/或因子 VIII 活性回收率不佳的事件，但未发现抑制物的患者也出现过这些情况。疗效不佳表现为：特定关节出血、新发现的关节出血、其他出血或患者发现的新部位自发性出血。为了确保疗效，必须对每例患者进行个体化的剂量调整并进行监测，尤其是在接受本品治疗的初期。

已在对因子 VIII 产生抑制物的血友病 A 患者中收集了关于免疫耐受诱导（ITI）的数据。作为对 PUP 使用本品的关键性试验的一部分，审查了 25 位患者（15 位高滴度，10 位低滴度）的 ITI 数据。在这 25 位患者中，20 位患者的抑制物滴度降低至<0.6BU/mL，其中在 15 位最初为高滴度（ ≥ 5BU/mL）的患者中，有 11 位滴度下降；10 位最初为低滴度的患者中，9 位滴度下降。因此，免疫耐受诱导的总体有效性为 80%（20/25），高应答者为 73%，低应答者为 90%。在 6 位产生低滴度抑制物但未接受 ITI 的患者中，5 位出现类似的滴度降低。目前尚无长期结果。

据报告，一位 11 岁患者出现囊肿，一位 13 岁患者出现意识模糊，这些事件可能与本品治疗有关。

在成人 PTP 以及儿童和青少年 PTP 的研究中评估了本品的安全性（在一项研究中，n = 18，患者年龄为 12-16 岁；在一项支持研究中，n = 49，患者年龄为 7-16 岁），与成人相比，7-16 岁儿童的不良反应频率有增加的趋势。在包含 PTP（n = 18，年龄<6 岁；n = 19，年龄 6-<12 岁）和 PUP（n = 23，年龄<6 岁）的儿童患者中获得额外的儿童安全性数据，证实其安全性特征与成人患者相似。所有研究中，在 48 例不满 16 岁（28 例不满 6 岁以及 20 例 12 至 16 岁）的经治儿童患者中评估了安全性。共进行了 7，150 次注射，每次注射的剂量中位值为 29IU/kg（最小值：9IU/kg，最大值：108IU/kg）。

所有研究中，成人和儿童 PTP 使用本品时最常见不良反应（ ≥ 10%）有头痛（26%）、关节痛（25%）、发热（21%）和咳嗽（11%）。5% 或以上受试者报告的其他不良反应有腹泻（8%）、呕吐（7%）、乏力（7%）和恶心（6%）。

本品上市后报告的不良反应：速发严重过敏反应和疗效不佳。

因自发报告上述不良反应的例数不确定，故尚不能确切评估这些不良反应的发生频率。

对本品任何成份过敏者禁用。

本品禁用于已知对仓鼠蛋白有超敏反应史的患者。

在内源性凝血过程中，活化的因子 VIII 是活化因子 IX 的辅因子，可加快因子 X 转化为活化的因子 X。活化的因子 X 可将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成凝块。

本品为不含 B 结构域的重组人凝血因子 VIII，其功能特点与内源性因子 VIII 相当。血友病 A 患者缺乏因子 VIII。本品可暂时性取代有效凝血所必须的因子 VIII，本品给药可升高因子 VIII 的血浆水平，从而使这些患者的凝血缺陷异常得到暂时纠正。

血友病患者活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。aPTT 的测定是一种常用的凝血因子 VIII 体外生物学活性试验，本品在有效的治疗期后可使 aPTT 正常化。

表 9 总结了年龄为 12 至 60 岁的 30 例经治成年患者接受单次注射 50IU/kg 本品后的药代动力学参数。在本试验中，25 例受试者后来接受剂量为 50IU/kg 的本品单次注射，之后随访 6 个月。基线与第 6 个月比较，药代动力学参数相似，表明本品的药代动力学特点不存在时间依赖性变化。

在另一项研究中，在 30 例年满 12 岁的血友病 A 受试者中，8 例接受择期大手术的受试者接受了单次注射 50IU/kg 本品。表 9 还总结了这些受试者的药代动力学参数。

表 10 显示了 9 名儿童接受单剂量 50IU/kg 本品后的药代动力学参数；其中 4 名年龄为 14 或 15 岁，他们也被纳入上述成人总结中，另外 5 名儿童年龄为 3.7–5.8 岁。与成人相比，儿童的半衰期较短，清除率（基于每千克体重）大约高 40%。

在 19 例 PUP 的研究中，17 例 28 天至 2 岁以下儿童在研究开始时回收率为 1.32±0.65（IU/dL）/（IU/kg），2 例 2-<6 岁儿童为 1.7 和 1.8（IU/dL）/（IU/kg）。除了检测到抑制物的病例，不同时间的平均回收率稳定（2 年期间 6 次访视），个体值在 0（存在抑制物）至 2.7（IU/dL）/（IU/kg）范围内。

下表显示在 37 例儿童 PTP 的研究中，50IU/kg 给药一次后观察到的本品的药代动力学参数。

在国外进行的 8 例既往接受过治疗的 12-16 岁患者中进行了本品药代动力学研究。在这些儿童患者中，药代动力学参数与成人接受 50IU/kg 一次给药后的结果相似。7 例患者平均（±SD）C_max和 AUC_∞分别为 1.09±0.21IU/mL 和 11.5±5.2IU•h/mL，平均清除率和血浆半衰期分别为 5.23±2.36 mL/h/kg 和 8.03±2.44 小时（范围 3.52-10.6 小时），平均 K 值和体内回收率分别为 2.18±0.41（IU/dL）/（IU/kg）和 112±23%。

B1831082 是一项在中国男性血友病 A 受试者中进行的多中心、开放性、单剂量研究。本研究分析了 3 例 ≥ 6 至<12 岁亚组受试者的数据，以及 10 例 ≥ 12 岁亚组受试者的数据。受试者在给予本品的第一天之前至少三天（至少 72 小时）内，必须未接受过任何凝血因子 VIII 制剂的治疗，包括任捷。

受试者参与研究最长达 33 天。筛选期和第-1 日之间的 28 天、第 0 日、以及第 1 日给药后的 4 天。第 1 日，在 10 分钟内静脉注射单剂量 50IU/kg 本品。

在针对中国受试者进行的本研究中，观察到的 PK 参数与其他研究的结果类似。本研究中单剂量静脉注射本品 50IU/kg 是安全的、且耐受性良好。与较年长的儿童和成年人相比，6-12 岁的儿童暴露量较低（AUC_inf，AUC_last和 C_max），分布容积较高，回收率较低，CL 较高，t_½较短。表 12 描述性总结了 PK 参数。

在国外研究 310 中，受试者接受本品预防治疗方案，并可根据临床指征接受按需治疗。试验入选了 94 例受试者，并接受了至少一次给药，所有受试者均被纳入意向治疗（ITT）人群中。94 例接受治疗受试者的年龄中位值为 24 岁（均数为 27.7 岁，范围为 12-60 岁）。所有受试者的既往暴露日 ≥ 150，基线因子 VIII 活性水平 ≤ 2%。89 例受试者的治疗暴露日 ≥ 50。

在本研究入组的 94 例受试者中，30 例可评估受试者参与了一项随机交叉药代动力学研究。在这些受试者中，因子 VIII：C ≤ 1% 的 25 例（25/30）受试者完成了第一次（PK1）和第二次（PK2）药代动力学评估。

在评估安全性和疗效的开放研究阶段，所有 94 例受试者均接受了本品预防性治疗，剂量为 30±5IU/kg，每周 3 次，并可基于预先确定的标准剂量逐渐递增。试验过程中，有 6 例受试者接受了 7 次剂量递增。94 例受试者中的 43 例受试者（45.7%）在接受预防性治疗时未报告出血。所有出血事件的年出血率（ABR）的中位值为 1.9（均数 3.9，范围 0-42.1）。

94 例受试者中的 53 例受试者接受了本品的按需治疗，总计治疗了 187 次出血。在这些出血中，有 7 次发生于转换为预防治疗方案前的受试者。180 次出血中的 110 次（61.1%）发生在末次给药后 ≤ 48 小时内，38.9%（70/180）的出血发生在末次给药后>48 小时。末次预防给药后 ≤ 48 小时内的大多数出血（64/110 次出血，58.2%）是外伤性的。末次预防给药后>48 小时的出血中有 60%（42/70 次出血）是自发性的。按需治疗方案由研究者确定。按需治疗的中位剂量为 30.6IU/kg（范围 6.4-74.4IU/kg）。

大多数（173/187；92.5%）出血在 1 次或 2 次注射本品后止血（见表 4）。受试者根据一个 4 分止血效果量表对疗效进行了评定。根据对初始疗效的评价，在本品治疗的 187 次出血中，有 132 次治疗（70.6%）评定为非常好或好；45 次（24.1%）评定为一般。5 次（2.7%）评定为无反应，5 次（2.7%）没有评定。

在一项预防手术出血的开放试验中（30 例），入组了 25 例重型或重度中间型（因子 VIII：C ≤ 2%）血友病 A 的 PTPs 接受大手术时应用了本品。

该研究受试者接受的大手术包括 11 例全膝关节置换术、1 例髋关节置换术、5 例滑膜切除术、1 例左侧尺神经移位松解术、1 例腹疝修补手术/疤痕修补、1 例膝关节镜手术、1 例全膝关节置换术后的膝关节修补和清创术、1 例髋关节置换修复、1 例镫骨置换术、1 例踝关节固定术和 1 例假瘤切除术。表 5 所列为这些患者的止血疗效评价结果。在手术结束时及术后初期，研究者对于所有疗效评估均为非常好或好。所有受试者的术中失血均报告为“正常”或“无”。在这些受试者中，13 例（52%）在术后出现失血。其中 10 例术后失血被评估为“正常”，而另 3 例被评估为“不正常”（1 例由于手术创伤后腹壁动脉出血，1 例由于髋关节置换手术后失血 800 mL，1 例在肘关节滑膜切除术后研究者无法测量失血量）。

下表中的数据与<12 岁患者中进行的本品研究的 PUP 和 PTP 数据有关。

在一项已完成的上市后开放试验 B1831083 研究中，共有 73 例受试者根据临床指征接受本品按需治疗。这是一项开放、单臂、多中心、前瞻性、注册后实用性研究，在中国的血友病治疗研究中心内进行。按照当地医疗标准监测受试者。该研究在按需治疗人群中分析了本品在不同血友病 A 患者人群（尤其是<6 岁儿童患者、 ≥ 6 至 ＜ 12 岁儿童患者、既往未接受过治疗的患者（PUP）、预防性治疗患者以及重度（因子 VIII 活性<1%）的患者）中的疗效。

在总人群中，为治疗每次新出血事件的平均（标准差[SD]）本品注射次数为 1.6（0.94）。在<6 岁的受试者中，为治疗每次新出血事件的平均（SD）本品注射次数为 1.7（1.04）。在 ≥ 6 到 ＜ 12 的受试者中，为治疗每次新出血事件的平均（SD）本品注射次数为 1.5（0.89）。在 PUP 中，为治疗每次新出血事件的平均（SD）本品注射次数为 1.6（1.00）。在重型受试者中，为治疗每次新出血事件的平均（SD）本品注射次数为 1.8（1.03）。

总体而言 1015/1610（63.0%）次出血通过 1 次注射解决，352（21.9%）次出血通过 2 次注射解决，139（8.6%）次出血通过 3 次注射解决，96（6.0%）次出血通过 4 次注射解决，8（0.5%）次出血通过大于 4 次注射解决。总体而言，大多数出血治疗的注射评分为“非常好”（46.9%）或“好”（40.0%）（表 7）。

有 14 例受试者进行了手术预防注射。在手术当天，止血效果由研究者评分为“非常好”（71.4%）或“好”（28.6%），术后评分为“非常好”（75.5%）和“好”（24.5%）。详见下表 8。

一般毒理学试验中，与本品相关的毒性主要与抗因子 VIII 中和抗体产生有关，该抗体在给予高剂量（约 735IU/kg/天）的非人类灵长类动物中重复给药 15 天后首次检测到。