巯嘌呤片（II）（华润双鹤）

5 mg

已确定巯嘌呤片用于儿童患者的安全性和有效性。已发表文献和临床经验等证据均支持巯嘌呤片用于儿童患者。据报告，接受巯嘌呤治疗的 ALL 儿童患者曾出现症状性低血糖。报告的病例为不满 6 岁或体质指数较低的儿童患者。

以下具有临床意义的不良反应在说明书其他部分另行说明：

由于各个临床试验的具体条件差异很大，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。

根据多中心协作组 ALL 试验，＞20％患者发生的最常见不良反应为骨髓抑制，包括贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。5％-20％的患者会发生厌食、恶心、呕吐、腹泻、不适和皮疹等不良反应。<5％患者发生的不良反应包括荨麻疹、高尿酸血症、口腔病损、转氨酶升高、高胆红素血症、色素沉着、感染和胰腺炎。口腔病损为鹅口疮，而非抗叶酸溃疡。迟发性或晚发性不良反应包括肝纤维化、高胆红素血症、脱发、肺纤维化、少精症和继发性恶性肿瘤【见注意事项 1、2】。

据报告，巯嘌呤曾引起药物热。

据报告，接受巯嘌呤治疗的患者曾出现其他不良反应，包括光敏性、低血糖和门静脉高压。

已知对本品高度过敏的患者禁用。

巯嘌呤是一种嘌呤类似物，通过细胞内转运和活化形成代谢物，包括硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）。TGNs 与 DNA 或 RNA 的结合导致细胞周期阻滞和细胞死亡。TGN 和其他巯基嘌呤代谢产物是嘌呤合成及嘌呤核苷酸相互转换的抑制剂。巯嘌呤对体外增殖的癌细胞具有细胞毒性，在小鼠肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。目前尚不清楚巯嘌呤及其代谢物的哪些生物化学作用直接或主要导致细胞死亡。

参见【药理毒理】相关内容。

尚不清楚巯嘌呤的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程。

健康成人受试者在空腹状态下单次口服 50 mg 巯嘌呤后，平均 AUC_0-inf为 129 h∙ng/mL，C_max为 69 ng/mL。健康成人受试者单次空腹口服巯嘌呤片（II）50 mg（5 mg × 10 片）与巯嘌呤片 50 mg（50 mg × 1 片）后的药物暴露量达到生物等效性标准。

已证明食物会降低巯嘌呤的暴露量。

分布容积通常超过了体内水分总量。巯嘌呤进入脑脊液的量可忽略不计。

在 10-50mcg/mL 浓度范围内（只有在剂量超过 5-10 mg/kg 时静脉注射巯嘌呤才能达到该浓度），平均血浆蛋白结合率为 19％。

单次口服给药后的消除半衰期 ＜ 2 小时。

巯嘌呤有两种主要失活途径。一种是巯基甲基化，由 TPMT 催化，形成无活性代谢物甲基巯嘌呤。第二种是氧化，由黄嘌呤氧化酶催化，氧化产物为无活性代谢物 6-硫脲酸。

口服经放射性标记的巯嘌呤后，在最初 24 小时内，在尿液中回收到 46％的剂量（以原形药物和代谢物的形式）。

遗传药理学

几项已发表的研究表明，TPMT 或 NUDT15 活性降低的患者接受常规剂量的巯嘌呤后，细胞内活性 6-TGN 浓度蓄积过高，发生重度骨髓抑制的风险较高。在一项针对 1028 例 ALL 儿童的研究中，对于接受巯嘌呤维持治疗的 TPMT 和/或 NUDT15 缺陷症患者，其巯嘌呤近似耐受剂量（以拟定剂量的百分比表示）如下：杂合型 TPMT 或 NUDT15 缺陷症患者，50-90％；杂合型 TPMT 和 NUDT15 缺陷症患者，30-50％；纯合型 TPMT 或 NUDT15 缺陷症患者，5-10％。

大约 0.3％（1︰300）的欧裔或非裔患者有两个功能缺失的 TPMT 等位基因，几乎没有或缺乏 TPMT 活性（纯合型缺陷或弱代谢者），大约 10％的患者有一个功能缺失的 TPMT 等位基因，具有中等 TPMT 活性（杂合型缺陷或中强代谢者）。TPMT*2、TPMT*3A 和 TPMT*3C 等位基因携带者约占 TPMT 活性水平降低个体的 95％。

在 ＜ 1％的欧裔或非裔患者中检测到 NUDT15 缺陷症。在东亚裔患者（即中国人、日本人、越南人）中，2％的患者有两个功能缺失的 NUDT15 等位基因，大约 21％的患者有一个功能缺失的等位基因。最常观察 NUDT15 的 p.R139C 突变（存在于*2 和*3 等位基因上），但也曾观察到其他不太常见的功能缺失 NUDT15 等位基因。

在解读表型检测结果以用于测定红细胞中硫嘌呤核苷酸水平或 TPMT 活性时，应考虑所有临床信息，因为某些联合给予的药物可能会影响血液和近期输注血液中 TPMT 活性的测量，得出错误的 TPMT 活性【见注意事项】。

遗传毒性：巯嘌呤可引起来源于动物和人的细胞染色体畸变，可诱导雄性小鼠生殖细胞显性致死突变。

生殖毒性：巯嘌呤可损害生育力。小鼠于妊娠期长期给予低剂量的巯嘌呤，可致存活子代不育，或者存活子代即使妊娠，与对照组相比，其胎仔数量降低、死胎增加。

巯基嘌呤在低于人体推荐剂量下对几种动物（大鼠、小鼠、兔子和仓鼠）具有胚胎致死性和致畸性。

致癌性：巯基嘌呤对动物具有致癌作用。