钆喷酸葡胺注射液（廉臣）

按 C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀.2C₇H₁₇NO₅计

（1）10 mL：4.69 g（2）12 mL：5.63 g（3）15 mL：7.04 g（4）20 mL：9.38 g

由于新生儿与一岁以下婴儿肾功能未发育完全，只有在进行仔细的评估后才可在这些患者中使用。详见【用法用量】和【注意事项】中的相关内容。对于该患者人群，钆喷酸葡胺注射液所需的剂量应手推给予。

安全性综述

钆喷酸葡胺注射液的整体安全性是基于上市后监测数据以及 11000 多位患者的临床试验数据得到的。在钆喷酸葡胺注射液的临床试验中，所观察到的最频发药物不良反应（ ≥ 0.4%）是：

迟发性过敏反应/过敏样反应（数小时后至数天）罕见（见【注意事项】）

不良反应列表

下表报告了观察到的钆喷酸葡胺注射液不良反应。根据系统器官（MedDRA12.1 版）进行分类。使用最恰当的 MedDRA 术语来描述一项特定反应及其同义词和相关病情。

按照发生频率对临床试验中所发生的药物不良反应进行分类。根据下述惯例，定义频率分组：少见： ≥ 1/1000 至<1/100；罕见： ≥ 1/10000 至<1/1000。仅在上市后监测中发现的、频率无法估测的药物不良反应列于“未知”项下。

下表报告了接受本品治疗的患者中，临床研究或上市后监测中报告的药物不良反应

透析依赖型肾衰竭患者接受本品后，常见延迟性和一过性炎症样反应，比如：发烧、寒战、C-反应蛋白增高。这些患者应在透析前一天使用本品进行 MRI 检查。

– 对钆喷酸葡胺注射液的任何成份过敏者。

– 慢性重度肾功能损伤患者（肾小球滤过率 GFR<30 mL/min/1.73m²）。

– 急性肾功能损伤患者。

钆喷酸葡胺是一种顺磁性物质，在磁场中会产生磁矩。顺磁性物质产生的相对较大的磁矩可引起相对较大的局部磁场，这可以增强顺磁性物质附近水质子的弛豫率。

在磁共振成像（MRI）中，对正常和病理脑组织的可视化部分取决于以下变化发生时的射频信号强度的变化：1）质子密度的变化，2）自旋-晶格或纵向弛豫时间（T1）的变化，3）自旋-自旋或横向弛豫时间（T2）的变化。在磁场中，钆喷酸葡胺可缩短组织中累积的 T1 和 T2 弛豫时间。常用剂量下主要影响 T1 弛豫时间。

血脑屏障的破坏或血管异常可使钆喷酸葡胺在病变部位累积（如肿瘤、脓肿、亚急性梗死）。尚不清楚钆喷酸葡胺在各种病变部位中的药代参数。

概述

钆喷酸二葡甲胺在生物体内的表现与其它强亲水性无生物活性的化合物（如甘露醇或菊粉）类似。

静脉注射本品后，其血浆浓度以双指数特征迅速下降，终末半衰期约为 90 分钟。钆喷酸葡胺快速分布于细胞外间隙。钆喷酸葡胺的总分布容积约为 0.26L/kg。蛋白质结合可以忽略。

大鼠和狗静脉内给予放射性标记的钆喷酸葡胺 7 天后，肾脏内完整钆螯合物的浓度相对高，约为给药剂量的 0.15%。在大鼠和狗体内其它部位测得的药物量少于给药剂量的 1%。

钆喷酸葡胺不能通过完整的血脑屏障和血—睾丸屏障。因此，在正常脑部或血脑屏障没有异常的损伤例如囊肿、成熟的术后瘢痕等脑部中不会蓄积。但是，血脑屏障破裂或异常血管性脑组织中，钆喷酸葡胺会在损伤部位蓄积，例如肿瘤、脓肿和亚急性梗塞。通过胎盘屏障的少量药物可被胎儿迅速清除。

在哺乳期女性（年龄 23-38 岁）中，进入母乳的药物量小于给药剂量的 0.04%。大鼠中，口服给药后的胃肠道吸收率很低，约为 4%。

钆喷酸葡胺不被代谢。

钆喷酸二葡甲胺以原形经肾脏肾小球滤过清除。肾外清除的部分不到给药剂量的 1%。

注射后 6 小时内清除平均 83% 的剂量。前 24 小时内在尿中回收的药物约为剂量的 91%。钆喷酸葡胺的肾清除率约为 120 mL/min/1.73m²，因此与仅通过肾小球排泄的物质（如菊粉或⁵²Cr-EDTA）的肾清除率相当。

钆喷酸葡胺具有线性药代动力学，即：药代动力学参数改变剂量呈比例（如：最大浓度、曲线下面积）或者具有剂量依赖性（如：稳态分布容积、终末半衰期），在高达 0.25mmol/kg 体重（0.5 mL/kg）时，仍是如此。

用于特殊患者群体的特点

在一项 I 期研究（给药剂量为：0.3mmol 马根维显/kg 体重）中，比较了有中度肝损伤的受试者与健康受试者、健康非老年男性和女性以及健康的老年受试者。

在一项 II 期研究（给药剂量为：0.1mmol 马根维显/kg 体重）中，比较了具有不同程度肾功能损伤的受试者与健康受试者。

由于肾功能随着年龄增长而出现的生理变化，与健康非老年受试者（男性，年龄 18-57 岁）相比，健康老年受试者（男性，年龄 ≥ 65 岁）的系统性暴露量和终末半衰期分别从 3.3mmol・h/l 和 1.8 h 升高至 4.7mmol・h/l 和 2.2 h。非老年受试者的总清除率为 117 mL/min，相比之下，老年受试者下降至 89 mL/min。

在健康的非老年男性和女性受试者（年龄 18-57 岁）中，钆喷酸葡胺的药代动力学是相似的。

与健康受试者相比，肝功能损伤患者（对 Child-Pugh B 患者进行的研究）的钆喷酸葡胺药代动力学未出现变化，这与“药物几乎仅通过肾脏途径清除”相一致。尚无关于严重肝功能损伤（Child-Pugh C）患者的数据。

在肾功能损伤患者中，由于肾小球滤过能力的下降，钆喷酸葡胺的血浆半衰期延长。在 10 位肾功能损伤患者（4 位轻度肾功能损伤患者[肌酐清除率 ≥ 60 至<90 mL/min]和 6 位中度肾功能损伤患者[肌酐清除率 ≥ 30 至<60 mL/min]）静脉给予单剂量药物后，轻度和中度肾功能损伤患者中的平均药物半衰期分别为 2.6±1.2 小时和 4.2±2.0 小时，相比之下，健康受试者中为 1.6±0.13 小时。对于未进行透析的重度肾功能损伤患者而言（肌酐清除率<30 mL/min），平均药物半衰期进一步升高至 10.8±6.9 小时。

对于轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率>30 mL/min）的患者而言，两天内钆喷酸葡胺完全经肾脏排泄。对于重度肾功能损伤的患者而言，两天内尿中的药物回收率为给药剂量的 73.3±16.1%。

肾功能受损的患者可通过血液透析方式清除钆喷酸葡胺。在一项给药剂量为 0.1mmol 钆喷酸葡胺/kg 体重的肾功能受损患者的临床研究中，患者每天进行 3 小时透析，连续进行三天。每次透析钆喷酸葡胺的血浆浓度均下降 70%。最后一次透析后，药物血浆浓度小于初始值的 5%。

对于年龄在 2 个月至 2 岁的儿科患者所进行的一项研究结果表明钆喷酸葡胺药代动力学（体重标准化的清除以及分布体积和终末半衰期）与成人类似。

遗传毒性：在细菌及哺乳动物系统的体外和体内标准组合研究中，钆喷酸葡胺未引起致突变作用或致染色体断裂作用，未诱导大鼠肝细胞程序外 DNA 修复，未引起小鼠胚胎成纤维细胞的细胞转化。然而，在小鼠显性致死试验中，6mmol/kg 剂量显示了某些在体内具有致突变潜力的证据，但是在小鼠和犬分别静脉注射 9mmol/kg、2.5mmol/kg 的微核试验中未见相似的致突变潜力。

生殖毒性：大鼠静脉注射钆喷酸葡胺超过 16 天，在人推荐剂量的 8 倍时（按体表面积计）可致雄性大鼠生精细胞不可逆地萎缩变性。大鼠、犬重复 4 周给予 2.5mmol/kg 或者相当于人推荐剂量的 4 倍（大鼠）、14 倍（犬）（按体表面积计）时，未见对精子发生的影响。

雌雄大鼠于交配前、交配期间及胚胎发育期每天腹腔给药，雄性大鼠、雌性大鼠给药天数分别达 74 天、35 天，0.1mmol/kg 钆喷酸可致黄体数量减少。每天给予 2.5mmol/kg 可抑制雌雄大鼠食量和体重增量，可致睾丸和附睾重量降低。

妊娠大鼠、妊娠兔分别于器官发生期连续 10 天（大鼠）、13 天（兔）静脉给予钆喷酸葡胺 0.25、0.75、1.25mmol/kg/天。结果显示，钆喷酸葡胺 1.25mmol/kg/天可引起大鼠胎仔发育迟缓，0.75mmol/kg/天可引起兔胎仔发育迟缓。上述剂量按体表面积计，分别为人推荐剂量的 2 倍、2.4 倍。妊娠大鼠、妊娠兔于器官发生期重复给予钆喷酸葡胺，分别在 4.5mmol/kg（大鼠）、3mmol/kg（兔）剂量未见致畸性，按体表面积计，分别相当于人推荐剂量的 7.3 倍、9.7 倍。

非人灵长类动物于妊娠期连续 85 天至 135 天给予 0.1mmol/kg 含钆对比剂（GBCAs），可在子代的骨、脑、皮肤、肝脏、肾脏、脾脏中检测到钆，可持续至少 7 个月。妊娠小鼠于妊娠期连续 16 天至 19 天每天给予 2mmol/kgGBCAs，可在 1 月龄幼仔的骨、脑、肾脏、肝脏、血、肌肉和脾脏中检测到钆。

致癌性：尚未开展致癌性试验。