汉斯状（斯鲁利单抗注射液）

100 mg（10 mL）/瓶。

本品用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

单药治疗

本品单药治疗的安全性数据来自 3 项临床研究（HLX10-001， HLX10-010-MSI201， HLX10-004-NSCLC303 安慰剂组交叉治疗到本品的患者），共计 262 例患者。涵盖的肿瘤类型包括：肺鳞癌 98 例，结直肠癌 79 例，食管癌 10 例，胃癌 9 例，头颈癌及子宫内膜癌各 8 例，肺腺癌 7 例，软组织肉瘤 6 例，宫颈癌 5 例，乳腺癌、肾癌及小肠癌各 3 例，胰腺癌、肺恶性肿瘤、膀胱癌及黑色素瘤各 2 例，以及肝癌、小细胞肺癌等其他肿瘤 15 例。其中接受 3 mg/kg 每 2 周给药一次、4.5 mg/kg 每 3 周给药一次及以上剂量的患者有 255 例，这部分患者中，52.2% 的患者接受本品治疗的时间 ≥ 6 个月，29.0% 的患者接受本品治疗的时间 ≥ 12 个月。

在接受本品 3 mg/kg 每 2 周一次或 4.5 mg/kg 每 3 周一次及以上剂量单药治疗的 255 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 80.4%，发生率 ≥ 10% 的不良反应包括：贫血（20.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（15.3%）、甲状腺功能减退症（13.7%）、低蛋白血症（12.9%）和蛋白尿（10.6%）。3 级及以上不良反应的发生率为 29.0%，发生率 ≥ 1% 的包括：贫血（4.7%），肺部炎症（3.9%），血胆红素升高（3.1%），肝炎、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和肠梗阻（各 2.4%），低钾血症（2.0%），中性粒细胞计数降低、低钠血症和脓毒症（各 1.6%），丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、高血糖症或糖尿病、腹痛、腹胀、腹泻、心肌坏死标志物增加、心肌炎和蛋白尿（各 1.2%）。

与化疗联合治疗 

本品联合化疗的安全性数据来自 4 项临床研究：HLX10-002-NSCLC301、 HLX10-004-NSCLC303、HLX10-005-SCLC301 和 HLX10-007-EC301，共计 1415 例患者。涵盖的肿瘤类型包括非鳞状非小细胞肺癌 286 例、鳞状非小细胞肺癌 358 例、广泛期小细胞肺癌 389 例、食管鳞癌 382 例。1033 例受试者接受了 4.5 mg/kg 每 3 周给药一次；382 例受试者接受了 3 mg/kg 每 2 周给药一次。50.2% 的患者接受本品治疗的时间 ≥ 6 个月，26.4% 的患者接受本品治疗的时间 ≥ 12 个月。 

接受本品联合化疗治疗的 1415 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 78.0%，发生率 ≥ 10% 的不良反应包括：贫血（31.4%）、中性粒细胞计数降低（28.5%）、白细胞计数降低（27.5%）、血小板计数降低（22.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高和恶心（各 15.2%）、甲状腺功能减退症（14.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（14.0%）、食欲减退（13.7%）、乏力（12.3%）、肺部炎症（10.4%）和呕吐（10.0%）。3 级及以上不良反应的发生率为 37.0%，发生率 ≥ 1% 的包括：中性粒细胞计数降低（15.5%）、白细胞计数降低（9.8%）、贫血（9.1%）、血小板计数降低（6.6%）、肺部炎症（4.5%）、低钠血症（1.9%）、淋巴细胞计数降低和丙氨酸氨基转移酶升高（各 1.4%）、高血糖症或糖尿病（1.3%）、低钾血症和 γ-谷氨酰转移酶升高（各 1.1%）。  

不良反应汇总表

表 2 列出了斯鲁利单抗在临床研究中以单药治疗（262 例）或与化疗联合治疗（1415 例）中观察到的不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。 

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于上述 7 项临床研究中 1894 例受试者的安全性信息，其中 262 例接受本品单药治疗，1415 例接受本品联合化疗治疗，217 例接受本品联合贝伐珠单抗和化疗治疗。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。

免疫相关性肺炎

在接受本品治疗的患者中，共 97 例（5.1%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 15 例（0.8%），2 级为 46 例（2.4%），3 级为 26 例（1.4%），4 级为 4 例（0.2%），5 级为 6 例（0.3%）。 

至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 4.27 个月（范围：0.03-24.41 个月），中位持续时间为 1.64 个月（范围：0.10-13.34 个月）。27 例（1.4%）患者永久停用本品，52 例（2.7%）患者暂停本品治疗。51 例（2.7%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 75.00 mg/日（范围：33.4-225.0 mg/日），中位给药持续时间为 1.08 个月（范围：0.03-21.19 个月）。有 26 例患者免疫相关性肺炎缓解，至缓解的中位时间为 1.61 个月（范围：0.13-12.25 个月）。 

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品治疗的患者中，共 21 例（1.1%）发生了免疫相关性腹泻，其中 1 级为 9 例（0.5%），2 级为 6 例（0.3%），3 级为 6 例（0.3%）；14 例（0.7%）患者发生了免疫相关性结肠炎，其中 2 级为 8 例（0.4%），3 级为 6 例（0.3%）。 

至免疫相关性腹泻发生的中位时间为 2.23 个月（范围：0.03-30.55 个月），中位持续时间为 0.26 个月（范围：0.03-1.05 个月）。2 例（0.1%）患者永久停用本品，3 例（0.2%）患者暂停本品治疗。4 例（0.2%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 75.00 mg/日（范围：50.0-250.0 mg/日），中位给药持续时间为 0.16 个月（范围：0.03-0.49 个月）。有 16 例患者腹泻缓解，至缓解的中位时间为 0.21 个月（范围：0.03-1.05 个月）。 

至免疫相关的结肠炎发生的中位时间为 4.24 个月（范围：0.10-17.87 个月），持续的中位时间为 1.84 个月（范围：0.20-8.94 个月）。3 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，11 例（0.6%）患者暂停本品治疗。10 例（0.5%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 63.35 mg/日（范围：50.0-150.0 mg/日），中位给药持续时间为 1.58 个月（范围：0.26-34.73 月）。有 9 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.31 个月（范围：0.20-8.94 个月）。  

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中，共 14 例（0.7%）发生免疫相关性肝炎，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 2 例（0.1%），3 级为 6 例（0.3%），4 级为 3 例（0.2%）， 5 级为 1 例（0.1%）。 

至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 3.29 个月（范围：0.43-26.78 个月），持续的中位时间为 1.26 个月（范围：0.10-8.48 个月）。5 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，5 例（0.3%）患者暂停本品治疗。7 例（0.4%）患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 100.00 mg/日（范围：50.0-1250.0 mg/日），中位给药持续时间为 1.05 个月（范围：0.43-1.25 个月）。 8 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.26 个月（范围：0.10-8.48 个月）。

免疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中，17 例（0.9%）患者发生免疫相关性肾炎，其中 1 级为 4 例（0.2%），2 级为 8 例（0.4%），3 级为 4 例（0.2%），4 级为 1 例（0.1%）。 

至免疫相关性肾炎发生的中位时间为 6.24 个月（范围：0.46-11.40 个月），持续的中位时间为 4.14 个月（范围：0.46-15.97 个月）。6 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，5 例（0.3%）患者暂停本品治疗。7 例（0.4%）患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 55.00 mg/日（范围：10.0-280.0 mg/日），中位给药持续时间为 0.99 个月（范围：0.16-20.86 个月）。 3 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.85 个月（范围：0.46-4.14 个月）。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退症

在接受本品治疗的患者中，共 180 例（9.5%）发生甲状腺功能减退症，其中 1 级为 81 例（4.3%），2 级为 96 例（5.1%），3 级为 3 例（0.2%）。至甲状腺功能减退症发生的中位时间为 3.78 个月（范围：0.89-25.17 个月），中位持续时间为 2.43 个月（范围：0.13-29.08 个月）。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，16 例（0.8%）患者暂停本品治疗。1 例（0.1%）患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），起始剂量为 400.00 mg/日，给药持续时间为 0.16 个月。有 63 例甲状腺功能减退症缓解，至缓解的中位时间为 2.14 个月（范围：0.13-29.08 个月）。 

甲状腺功能亢进症

在接受本品治疗的患者中，共 102 例（5.4%）发生甲状腺功能亢进症，其中 1 级为 83 例（4.4%），2 级为 19 例（1.0%）。至甲状腺功能亢进症发生的中位时间为 2.71 个月（范围：0.62-26.84 个月），中位持续时间为 1.58 个月（范围：0.07-17.77 个月）。9 例（0.5%）患者暂停本品治疗。有 45 例甲状腺功能亢进症缓解，至缓解的中位时间为 1.53 个月（范围：0.07-17.77 个月）。 

其他免疫相关性内分泌疾病 

在接受本品治疗的患者中，共 22 例发生其他内分泌疾病，包括甲状腺炎 10 例（0.5%），1 级为 4 例（0.2%），2 级为 6 例（0.3%）；甲状腺肿 1 例（0.1%），为 2 级；甲状腺疾病 5 例（0.3%），均为 1 级；肾上腺疾病 14 例（0.7%），1 级为 2 例（0.1%），2 级为 10 例（0.5%），3 级为 2 例（0.1%）；继发性性腺功能减退症 1 例（0.1%），为 2 级。 

垂体相关疾病 

在接受本品治疗的患者中，共 9 例（0.5%）发生垂体炎，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 6 例（0.3%），3 级为 1 例（0.1%）。 

至垂体炎发生的中位时间为 6.97 个月（范围：1.68-19.84 个月），均未持续。 3 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，3 例（0.2%）患者暂停本品治疗。3 例（0.2%）接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 100.00 mg/日（范围：12.5-250.0 mg/日），中位给药持续时间为 6.34 个月（范围：0.20-30.32 个月）。 

高血糖症或糖尿病 

在接受本品治疗的患者中，共 13 例（0.7%）发生高血糖症或糖尿病，其中 1 级为 3 例（0.2%），2 级为 1 例（0.1%），3 级为 9 例（0.5%）。至高血糖症/糖尿病发生的中位时间为 4.34 个月（范围：2.30-17.28 个月），中位持续时间为 3.22 个月（范围：2.96-3.48 个月）。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，6 例（0.3%）患者暂停本品治疗。13 例患者均未接受皮质类固醇治疗。有 1 例患者病情缓解，至缓解时间为 3.48 个月。  

免疫相关皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中，共 70 例（3.7%）发生皮疹，其中 1 级为 35 例（1.8%），2 级为 29 例（1.5%），3 级为 6 例（0.3%）。至皮疹发生的中位时间为 2.14 个月（范围：0.03-19.22 个月），持续的中位时间为 1.10 个月（范围：0.07-13.17 个月）。4 例（0.2%）患者永久停用本品治疗，16 例（0.8%）患者暂停本品治疗。14 例（0.7%）接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 50 mg/日（范围：5.0-100.0 mg/日），中位给药持续时间为 0.38 个月（范围：0.03-12.35 个月）。44 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.84 个月（范围：0.07-9.99 个月）。 

共 38 例（2.0%）发生皮炎，其中 1 级为 17 例（0.9%），2 级为 12 例（0.6%）， 3 级为 7 例（0.4%），4 级为 1 例（0.1%），5 级为 1 例（0.1%）；至皮炎发生的中位时间为 4.63 个月（范围：0.07-18.92 个月），持续的中位时间为 1.48 个月（范围：0.07-7.29 个月）。5 例（0.3%）患者永久停用本品治疗，12 例（0.6%）患者暂停本品治疗。6 例（0.3%）接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 62.50 mg/日（范围：30.0-250.0 mg/日），中位给药持续时间为 0.82 个月（范围：0.10-2.96 个月）。16 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.07 个月（范围：0.07-6.87 个月）。 

共 44 例（2.3%）发生其他皮肤不良反应，其中 1 级为 23 例（1.2%），2 级为 19 例（1.0%），3 级为 2 例（0.1%）。至其他免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为 4.12 个月（范围：0.07-15.77 个月），持续的中位时间为 1.38 个月（范围：0.07-9.99 个月）。7 例（0.4%）患者暂停本品治疗，1 例（0.1%）患者永久停用本品治疗。2 例（0.1%）接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 30.00 mg/日（范围：10.0-50.0 mg/日），中位给药持续时间为 4.96 个月（范围：0.20-9.72 个月）。22 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.20 个月（范围：0.07-9.99 个月）。  

免疫相关性胰腺炎

在接受本品治疗的患者中，共 4 例（0.2%）发生免疫相关性胰腺炎，其中 2 级为 2 例（0.1%），4 级为 1 例（0.1%），5 级为 1 例（0.1%）。 

至免疫相关性胰腺炎的中位时间为 1.69 个月（范围：0.59-6.87 个月），持续中位时间为 0.66 个月（范围：0.16-0.69 个月）。3 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，1 例（0.1%）患者暂停本品治疗。2 例（0.1%）患者均接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 125.00 mg/日（范围：100.0-150.0 mg/日），中位给药持续时间为 0.18 个月（范围：0.03-0.33 个月）。2 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.41 个月（范围：0.16-0.66 个月）。 

免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中，共 12 例（0.6%）发生免疫相关性心肌炎，其中 1 级为 1 例（0.1%），2 级为 3 例（0.2%），3 级为 3 例（0.2%），4 级为 1 例（0.1%）， 5 级为 4 例（0.2%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为 1.71 个月（范围：0.26-7.95 个月），持续的中位时间为 0.87 个月（范围：0.30-5.72 个月）。5 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，4 例（0.2%）患者暂停本品治疗。9 例（0.5%）接受了高剂量皮质类固醇治疗（ ≥ 40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 75.00 mg/日（范围：50.0-400.0 mg/日），中位给药持续时间为 1.15 个月（范围：0.16-31.74 个月）。3 例患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.95 个月（范围：0.79-5.72 个月）。

其他本品已观察到的免疫相关性不良反应 

在接受本品治疗后，报道的其他系统的免疫相关不良反应如下：

口腔溃疡 1 级 1 例，3 级 1 例，4 级 1 例；口腔扁平苔藓 1 级 1 例；口腔黏膜炎 1 级 1 例，2 级 1 例； 

关节痛 1 级 3 例，2 级 3 例；肌无力 1 级 3 例，2 级 1 例；免疫介导性肌炎 2 级 2 例，肌炎 1 级 2 例，关节渗液、自身免疫性肌炎和骨关节炎 1 级各 1 例；关节肿胀、横纹肌溶解 2 级各 1 例； 

带状疱疹 1 级 2 例，2 级 1 例，脓疱疹 1 级 2 例； 

脑炎 3 级 2 例，5 级 1 例；周围神经病 2 级 1 例，3 级 1 例；神经毒性、面部瘫痪 2 级各 1 例；周围感觉运动性神经病、免疫介导的神经病、脑病 3 级各 1 例； 

葡萄膜炎 1 级 1 例。 

其他抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（ ≤ 1%）免疫相关性不良反应

肝胆系统疾病：肝衰竭；

代谢及营养类疾病：低锌血症；

感染及侵染类疾病：带状疱疹、乙型肝炎再激活；

胃肠系统疾病：牙疼、牙龈疼痛、十二指肠炎；

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综征、毛细血管病；

心脏器官疾病：心包炎；

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍；

各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、神经痛、带状疱疹后神经痛；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis， TEN）、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎； 

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（ Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名 Kikuchi Lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。

输液反应

在接受本品治疗的 1894 例患者中，共 21 例（1.1%）患者发生输液反应，其中 1 级为 8 例（0.4%），2 级为 9 例（0.5%），3 级为 2 例（0.1%），4 级为 2 例（0.1%）。包括：输液相关反应、药物性超敏反应、超敏反应、速发严重过敏反应、药物性超敏反应、瘙痒、皮疹、发热、甲状腺功能减退症、头晕、心悸、视物模糊、呕吐和潮红。20 例患者经对症处理后均迅速缓解，并继续接受本品治疗。 

免疫原性

所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此，应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。

在接受本品不同剂量治疗的共 1894 例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为：通过电化学发光方法筛选，进一步确证血清 ADA 和抗体滴度，再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体（NAb）。93 例（4.9%）患者在使用本品后至少出现 1 次 ADA 检测阳性。3 例（0.2%）患者在使用本品后出现 NAb 检测阳性。基于现有数据，未发现 ADA 产生对本品药代、安全性及有效性的影响。 

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。斯鲁利单抗是一种人源化免疫球蛋白 G4 单克隆抗体（IgG4），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

参见【药理毒理】相关内容。

药效学

一项在 29 例中国晚期实体瘤患者中进行的本品 I 期研究中，对不同剂量（0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）斯鲁利单抗注射液单次和多次给药对外周 T 细胞的 PD-1 受体占位和体外白细胞介素-2（IL-2）释放能力进行了研究。PD-1 受体占位结果显示，首次给药后 24 小时，在所有剂量组中，外周循环 T 细胞上的 PD-1 受体几乎被完全占据，受体占有率平均值范围为 98.13% 至 100.1%，所有剂量组的 IL-2 刺激比均下降至 1 左右（刺激比范围为 0.9400 至 1.167），表明外周循环中斯鲁利单抗已达到受体结合接近饱和及功能性阻断。直至研究结束，PD-1 受体占有率均保持在较高的水平，IL-2 刺激率均稳定在 1 左右，即 2 周给药 1 次的频率下，0.3 mg/kg 至 10 mg/kg 剂量范围内可稳定维持受体占位的接近饱和状态和持续的功能性阻断。

遗传药理学

暂未进行遗传药理学研究。

斯鲁利单抗注射液的药代动力学数据来自纳入了 11 项临床研究共 2110 例肿瘤患者的群体药代动力学分析结果。以下是基于群体药代动力学模型估算的斯鲁利单抗在体重为 62.0 kg，白蛋白为 41.4 g/L，肿瘤负荷为 73.0 mm，碱性磷酸酶为 94 U/L 的男性典型受试者中的药代动力学参数。

吸收

斯鲁利单抗注射液采用静脉输注方式给药，因此吸收迅速且完全。

分布

基于群体药代动力学分析，斯鲁利单抗在肿瘤患者中的中央室分布容积（V_c）范围为 3.19-3.48 L，个体间变异为 16.3%；外周室分布容积（V_p）范围为 2.98 L，个体间变异为 45.9%。

消除

基于群体药代动力学分析，斯鲁利单抗在肿瘤患者中的基线清除率（CL₀）范围为 0.171-0.211 L/天，个体间变异为 24.0%。清除率随给药时间的延长逐渐降低，清除率最低值为基线清除率的 0.912 倍，达到清除率变化最大值一半的时间为 221 天。根据模型估算的斯鲁利单抗首次给药后和稳态时的半衰期中位数分别约为 19.0 天和 24.4 天。

特殊人群药代动力学

儿童和青少年

本品尚无儿童和青少年人群的临床研究数据。

肾功能不全患者

本品尚无独立的肾功能不全患者的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，肌酐清除率对斯鲁利单抗药代动力学参数无统计学意义的影响。与肾功能正常受试者相比，肾功能轻度不全受试者和中度不全受试者没有重要的临床意义差异；重度不全受试者有 1 例，无法准确评估。

肝功能不全患者

本品尚无独立的肝功能不全患者的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，AST、ALT、TBIL 对斯鲁利单抗药代动力学参数无统计学意义的影响。与肝功能正常受试者相比，肝功能轻度不全受试者没有重要的临床意义差异，肝功能中度不全受试者因样本量较小无法准确评估；尚未在重度肝功能不全患者中进行研究。

非小细胞肺癌 

局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌

HLX10-004-NSCLC303 是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，旨在评估斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的疗效和安全性。该研究的主要入选标准是局部晚期或转移性鳞状 NSCLC，并且既往未对其进行全身系统性治疗，ECOG 评分 ≤ 1 分，且独立影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST 1.1 评估至少有一个可测量病灶。1 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者；或既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物（如 PD-1、PD-L1、CTLA-4 等）或之前 3 个月曾接受过根治性放射治疗的患者都不符合研究资格。

按照肿瘤 PD-L1 表达（TPS<1%，1% ≤ TPS<50%，TPS ≥ 50%）、NSCLC 分期（IIIB，IIIC 或 IV 期）以及亚洲人群（是 vs.否）对随机分组进行分层。患者按照 2：1 随机分配至斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）联合化疗（卡铂 + 白蛋白紫杉醇）组和安慰剂联合化疗（卡铂 + 白蛋白紫杉醇）组。所有研究药物均通过静脉输注给药。

用斯鲁利单抗或安慰剂持续治疗至由 IRRC 根据 RECIST 1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约 24 个月。如果出现 RECIST 1.1 定义的疾病进展之后，根据研究者的判断，患者临床稳定并可以获得临床获益，则允许继续斯鲁利单抗治疗，直至确认疾病进展。安慰剂组患者在疾病进展后可给予斯鲁利单抗单药治疗。

每 6 周进行一次肿瘤状态评估，持续至第 48 周，此后每 12 周进行一次评估。主要的有效性终点是无进展生存期（PFS，IRRC 根据 RECIST 1.1 进行评估），次要的有效性终点是总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

全球研究中，共随机入组 537 例患者。其中，358 例患者随机分配到斯鲁利单抗组，179 例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为：中位年龄 63.0 岁（范围：35-86 岁）；90.9% 为男性；66.9% 为亚洲人（均来自中国）；82.9% 患者的 ECOG 体力状态为 1（82.9%）。71.7% 患者的肿瘤分期为 IV 期，37.8% 患者的肿瘤 PD-L1 表达 TPS<1%。

HLX10-004-NSCLC303 全球人群中，与随机分配到安慰剂联合卡铂和白蛋白紫杉醇的患者相比，随机分配到斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的患者的 PFS 和 ORR 均有显著改善（见表 3 和图 1、图 2）。截止到 2021 年 3 月 30 日，总生存期的信息量约为 40%（120 例死亡事件），结果仍不成熟。

HLX10-002-NSCLC301 研究包括 2 个阶段，第一阶段为单臂的安全性导入研究，旨在评价斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗（卡铂 + 培美曲塞）一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 的安全性、耐受性以及初步疗效；第二阶段为三臂、随机、双盲、多中心、III 期临床研究，旨在比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）、斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗与化疗（卡铂 + 培美曲塞）和安慰剂联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学确诊的不能手术或放疗的 IIIB 期、IIIC 期或 IV 期的非鳞状 NSCLC 患者，无 EGFR 敏感性突变或 ALK、ROS1 基因重排，并且既往未接受过针对 IIIB 期、IIIC 期或 IV 期的系统性抗肿瘤治疗，IRRC 根据 RECIST 1.1 评估至少具有一个可测量病灶，ECOG 评分 0-1 分。本研究排除了存在已知活动性或可疑自身免疫病、存在活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎、既往接受过其他针对免疫检查点药物/抗体（如 PD-1、PD-L1、CTLA-4 抗体等）治疗的患者。 

第二阶段按照 PD-L1 表达水平（阴性[CPS<1] vs.阳性[CPS ≥ 1] vs.不确定）、吸烟史（是 vs.否）、脑转移（是 vs.否）进行随机分层。受试者按照 1：1：1 随机分配至斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）组、斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）联合贝伐珠单抗与化疗（卡铂 + 培美曲塞）组或安慰剂联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）组。 

每 3 周为 1 个治疗周期。研究药物的治疗将持续直至失去临床受益、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）。在筛选时进行肿瘤影像学评估（作为基线），治疗期间若受试者未发生疾病进展，则 48 周之内每 6 周进行一次肿瘤影像学评估，随后每 12 周进行一次；若受试者发生疾病进展，由研究者进行揭盲，并决定是否继续治疗，斯鲁利单抗联合化疗或斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗组的受试者可继续原方案治疗，安慰剂联合化疗组的受试者可使用斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗进行治疗。疾病进展后继续治疗的受试者每 6 周进行一次肿瘤影像学评估。 

HLX10-002-NSCLC301 研究第二阶段共入组 636 例受试者，其中 214 例受试者随机分配到斯鲁利单抗联合化疗组，210 例随机分配到安慰剂联合化疗组， 212 例随机分配到斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗与化疗组。研究人群基线特征为：中位年龄 61.0 岁（范围：27-75 岁）；73.1% 为男性；73.0% 受试者的 ECOG 评分为 1 分；78.0% 受试者 PD-L1 表达阳性；66.8% 受试者有吸烟史；18.7% 受试者有脑转移史。安慰剂联合化疗组有 72 例（34.3%）受试者确认疾病进展后继续接受斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗治疗。 

第二阶段主要有效性终点为 IRRC 根据 RECIST 1.1 评估的 PFS。关键次要有效性终点为 OS，其他次要有效性终点包括：研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS；IRRC 和研究者分别根据 RECIST 1.1 标准评估的 ORR；IRRC 和研究者分别根据 RECIST 1.1 标准评估的 DOR。 

截至主要终点最终分析（数据截止日期为 2023 年 6 月 15 日）时，在意向治疗人群中，与安慰剂联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）相比，斯鲁利单抗联合化疗（卡铂 + 培美曲塞）的 PFS 和 OS 均有显著获益。本研究的有效性结果见表 4 和图 3。

广泛期小细胞肺癌

HLX10-005-SCLC301 研究为评估斯鲁利单抗或安慰剂联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。该研究的主要入选标准是组织学或细胞学确诊为 ES-SCLC，并且既往未对其进行全身系统性治疗，ECOG 评分 ≤ 1 分，且独立影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST 1.1 评估至少有一个可测量病灶。本研究排除了需要全身治疗的自身免疫性疾病患者，或既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物（如 PD-1、PD-L1、CTLA-4 等）或之前 3 个月曾接受过根治性放射治疗的患者。

按照肿瘤 PD-L1 表达水平（阴性：TPS<1%，阳性：TPS ≥ 1% 或不可评价/不可用）、脑转移（是 vs.否）、年龄（ ≥ 65 岁 vs.<65 岁）对随机分组进行分层。患者按照 2：1 随机分配至斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）联合化疗（卡铂 + 依托泊苷）组或安慰剂联合化疗（卡铂 + 依托泊苷）组。所有研究药物均通过静脉输注给药。

用斯鲁利单抗或安慰剂持续治疗至出现疾病进展、死亡、毒性不能耐受、撤回同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）。每 6 周进行一次肿瘤状态评估，持续至第 48 周，此后每 12 周进行一次评估。如果出现 RECIST1.1 定义的疾病进展之后，则停止初始治疗。若受试者出现疾病进展（第一次 PD）且临床稳定，则随后接受二线化疗（二线化疗的选择可参见 NCCN 指南或 ESMO 指南），研究者酌情决定除二线化疗外，继续按照方案分配的治疗给予盲态斯鲁利单抗或安慰剂，直至出现第二次疾病进展、毒性不能耐受、死亡、撤回同意或失访。因不良事件、撤回同意或因疾病进展以外的任何原因永久终止初始治疗的受试者，不符合 PD 后治疗资格。

HLX10-005-SCLC301 全球研究共随机入组 585 例患者。其中，389 例患者随机分配到斯鲁利单抗组，196 例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为：中位年龄 62.0 岁（范围：28-83 岁）；82.2% 为男性；68.5% 为亚洲人。入组时有 80.9% 的患者的肿瘤分期为 IV 期，基线时有 80.2% 的患者的肿瘤 PD-L1 表达 TPS<1%。

主要的有效性终点是 OS，次要的有效性终点是 IRRC 和研究者根据 RECIST 1.1 评估的 PFS、研究者根据 iRECIST 评估的 PFS、研究者根据 RECIST 1.1 评估的 PFS2、IRRC 和研究者根据 RECIST 1.1 评估的 ORR、IRRC 和研究者根据 RECIST 1.1 评估的 DOR。

期中分析数据截止日期为 2021 年 10 月 22 日，HLX10-005-SCLC301 全球人群中，与随机分配到安慰剂联合卡铂和依托泊苷的患者相比，随机分配到斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷的患者的 OS 和 PFS 均有显著改善（见表 5、图 4 和图 5）。

局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌

HLX10-007-EC301 研究为一项随机、双盲、多中心、 III 期临床研究，比较斯鲁利单抗联合化疗（顺铂 + 5-FU） 与安慰剂联合化疗（顺铂 + 5-FU） 一线治疗局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。入组的患者为经组织学确诊的不可手术切除或通过放化疗治愈的局部晚期/复发或远处转移的食管鳞状细胞癌（包括胃食管结合部）且肿瘤标本采用免疫组化法检测 CPS ≥ 1 的 PD-L1 阳性，并且既往未接受过针对本次复发或转移肿瘤的系统性抗肿瘤治疗， IRRC 根据 RECIST 1.1 评估至少具有一个可测量病灶， ECOG 评分 0-1 分。本研究排除了有活动性的自身免疫性疾病、有免疫缺陷史、中枢神经系统转移、既往接受过 PD-1/PD-L1 抗体治疗等患者。

按照 PD-L1 表达水平（1 ≤ CPS<10 vs. CPS ≥ 10）、年龄（ ≥ 65 岁 vs. <65 岁）、肿瘤状态（局部晚期 vs. 远处转移）对随机分组进行分层。患者按照 2：1 随机分配至斯鲁利单抗（3.0 mg/kg）联合化疗（顺铂 + 5-FU）组或安慰剂联合化疗（顺铂 + 5-FU）组。

用斯鲁利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗持续治疗，直至失去临床受益、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），前 48 周每 6 周进行一次肿瘤评估，随后每 12 周进行一次，出现疾病进展但经研究者评价确定仍可获益的受试者可继续接受原治疗方案治疗。 后续影像学检查确认为证实的疾病进展（iCPD）（iRECIST 标准），则受试者出组进入随访期。

HLX10-007-EC301 研究共入组 551 例受试者。 其中， 368 例患者随机分配到斯鲁利单抗组， 183 例患者随机分配到安慰剂组。研究人群基线特征为：中位年龄 64 岁（范围： 34-75 岁）； 470 例（85.3%）为男性；入组时， 73.5% 的患者 ECOG PS 评分为 1 分，其余为 0 分。 受试者肿瘤临床分期以 IVB 期为主，为 476 例（86.4%） 。

主要有效性终点为 OS 和 IRRC 根据 RECIST 1.1 评估的 PFS。次要有效性终点包括由 IRRC 根据 iRECIST 标准评估的 PFS；由研究者分别根据 RECIST 1.1、iRECIST 标准评估评估的 PFS；由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST 1.1、iRECIST 标准评估的 ORR； 由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST 1.1、 iRECIST 标准评估的 DOR。

期中分析数据截止日期为 2022 年 4 月 15 日，在意向治疗人群中，与安慰剂联合顺铂和 5-FU 的患者相比，斯鲁利单抗联合顺铂和 5-FU 的患者的 OS 和 PFS 结果见表 6、 图 6、 图 7。

遗传毒性：尚未开展斯鲁利单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未开展斯鲁利单抗生育力试验。食蟹猴 13 周和 31 周重复给药毒性试验中，斯鲁利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中雄性动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予斯鲁利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于斯鲁利单抗的作用机制，胎仔暴露于斯鲁利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

致癌性：尚未开展斯鲁利单抗致癌性研究。

其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。