塞来昔布胶囊（江苏恒瑞）

据国外文献报道：

以下不良反应在说明书的其他部分更加详细地论述：

• 心血管血栓事件（见【注意事项】）

• 胃肠道出血、溃疡和穿孔（见【注意事项】）

• 肝毒性（见【注意事项】）

• 高血压（见【注意事项】）

• 心力衰竭和水肿（见【注意事项】）

• 肾毒性和高钾血症（见【注意事项】）

• 过敏性反应（见【注意事项】）

• 严重皮肤反应（见【注意事项】）

• 血液学毒性（见【注意事项】）

由于临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的。而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。

在上市前临床对照研究中，已有大约 4250 例骨关节炎患者，2100 例类风湿关节炎患者和 1050 例术后疼痛患者接受塞来昔布治疗。超过 8500 例患者接受的每日总剂量达 200 mg（100 mg 每日两次或 200 mg 每日一次）或更高，包括 400 多例患者接受每日总剂量达 800 mg（400 mg 每日两次）。约有 3900 例患者接受上述剂量 6 个月或 6 个月以上，其中约 2300 例患者达一年或一年以上，124 例达 2 年或 2 年以上。

上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：

在涉及安慰剂或阳性药物对照的临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是 7.1%，在安慰剂组为 6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛（在接受塞来昔布治疗的患者中分别为 0.8% 和 0.7%）。安慰剂组 0.6% 的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也为 0.6%。

表 1 显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的 12 项含安慰剂和/或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率 ≥ 2% 的不良事件（不论是否与治疗有无因果关系）。由于这 12 项试验的研究期限不同，这些试验中的患者服用药物的时间不同，所以从这些百分数中不能得到累积发生率。

以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率小于 2%（0.1-1.9%）的不良事件（患者服用塞来昔布胶囊 100-200 mg 每日两次或 200 mg 每日一次）。

胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、嗳气、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑边、口干、口腔炎、里急后重、牙病、呕吐。

心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。

全身性：超敏反应、过敏反应、乏力、胸痛、囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、潮热、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。

免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖器念珠菌病、中耳炎。

中枢周围神经系统：腿痉挛、张力亢进、感觉减退、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。

女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳房肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道出血、阴道炎。

男性生殖系统前列腺疾病。

听力和前庭：耳聋、听力失常、耳痛、耳鸣。

心率和心律：心悸、心动过速。

肝胆系统：肝酶（包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高）。

代谢和营养：尿素氮（BUN）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、非蛋白氮升高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。

肌肉骨骼：关节痛 、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。

血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多。

精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、抑郁、神经质、嗜睡。

血液系统：贫血。

呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。

皮肤及其附属器：脱发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干燥、多汗、荨麻疹。

给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。

特殊感觉：味觉错乱。

泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。

视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。

心血管系统：晕厥、充血性心衰、室颤、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎。

胃肠道系统：肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、结肠炎出血、食道穿孔、胰腺炎、肠闭塞。 全身性：脓毒血症、猝死。

肝胆系统：胆石症。

血液和淋巴系统：血小板减少症。

神经系统：共济失调、自杀（见【药物相互作用】-华法林）。

肾脏：急性肾衰。

长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应：

在 APC（塞来昔布预防腺瘤试验）和 PreSAP（自发息肉状腺瘤预防试验）两项临床研究中，塞来昔布用量为 400 mg/d 至 800 mg/d，用药时间长达 3 年。

部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究（治疗持续 12 周；参见塞来昔布上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件）。对比上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下：

在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在 ≥ 0.1% 且 ＜ 1% ，高于安慰剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在长期安慰剂对照的腺瘤息肉预防研究中发生频率更高。

神经系统异常：脑梗塞。

眼异常：玻璃体飞蛾症、结膜出血。

耳及迷路异常：迷路炎、听觉减退。

心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥厚。

血管异常：深静脉血栓。

生殖系统和乳腺异常：卵巢囊肿。

实验室检查异常：血钾升高、血钠升高、血睾酮降低。

损伤、中毒及手术并发症：上髁炎、肌腱断裂。

胃肠道异常：排便次数增加。

上市后经验

下述为塞来昔布批准上市后在使用过程报告的不良反应。由于这些反应来自由人数不定的人群自发报告，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。

心血管系统：血管炎、深静脉血栓。

全身性：过敏样反应、血管性水肿。

肝胆系统：肝坏死、肝炎、黄疸、肝衰竭、胆汁淤积、胆汁淤积性肝炎。

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、全血细胞减少症、白细胞减少症。

代谢：低血糖、低钠血症。

神经系统：无菌性脑膜炎、味觉丧失、嗅觉丧失、致死性颅内出血。

肾脏：间质性肾炎、肾病综合征、微小病变、低钠血症。

精神：幻觉。

塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）研究中的安全性数据：

在该项研究中，服用塞来昔布 400 mg 每日两次（分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍）的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低（>2 g/dL）的发生率低于服用双氯芬酸 75 mg 每日两次或布洛芬 800 mg 每日三次的患者，分别为 0.5% 、1.3% 和 1.9% 。无论是否同时服用阿司匹林，塞来昔布不良事件的发生率均较低（见【药理毒理】– 血小板）。

第 9 个月服用塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的 Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29% 和 26% 。三个治疗组之间严重不良事件（例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况）的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为 8% 、7% 和 8% 。

在安慰剂和阳性对照的强直性脊柱炎研究中，共有 378 例患者接受塞来昔布治疗。研究中药物剂量最高达 400 mg 每日一次。在强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与骨关节炎/类风湿关节炎研究中报告的相似。

在镇痛和痛经研究中大约有 1700 例患者接受塞来昔布治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达 600 mg/d。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）。

本品禁用于对塞来昔布或药物中其它任何一种成分过敏（例如，过敏性反应以及严重皮肤反应）者。 

塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。 

塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂在内的 NSAIDs 后诱发哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应的患者。在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的（有时是致命的）过敏样反应报道（见【注意事项】）。 

塞来昔布禁用于冠状动脉旁路搭桥（CABG）手术（见【注意事项】-警告）。 

塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。 

塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。

塞来昔布是非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素生成。

据国外文献报道： 

当口服剂量不高于 200 mg 每日两次时，塞来昔布显示出与剂量成正比的暴露量增加；当剂量再增高时，这种正比关系减弱。本品在组织中广泛分布，并具有高蛋白结合率。它主要经由 CYP2C9 代谢，半衰期大约为 11 小时。 

吸收 

口服单剂量塞来昔布后约 3 小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至 200 mg 每日两次时，其最高血药浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱（见食物影响）。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5 天内可达到稳态血药浓度水平。 

表 3 是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数。

食物影响 

塞来昔布与高脂食物同服，会延迟 1 至 2 小时达最高血药浓度，同时总体吸收（AUC）会增加 10% 到 20%。在空腹状态下，剂量超过 200 mg 时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故 C_max和 AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低，C_max下降 37% 而 AUC 下降 10%。塞来昔布剂量高至 200 mg 每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量 400 mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收。

健康受试者服用塞来昔布胶囊与服用塞来昔布胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露（AUC）相同。塞来昔布胶囊内容物与苹果泥混合后服用，C_max、T_max和 T_1/2均无明显改变。 

分布 

健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达 97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α₁酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积（Vss/F）为 400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。 

清除 

代谢

塞来昔布主要经细胞色素 P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制 COX-1 或 COX-2 的活性。根据病史在已知或怀疑有 P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。 

排泄

塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢，仅有少于 3% 剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57% 从粪中排出，27% 从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸（剂量的 73%），少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期（t_1/2）差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为 11 小时。表观血浆清除率（CL/F）约为 500 mL/min。 

特殊人群 

老年人：

在老年人群（大于 65 岁）中，塞来昔布的 C_max和 AUC 较年轻人群分别增加 40% 和 50%。老年女性中塞来昔布的 C_max和 AUC 比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中，一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于 50 kg 的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。 

儿童：

塞来昔布没有在 18 岁以下人群中进行过临床研究。 

人种：

多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的 AUC 大约增加 40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。 

肝功能受损： 

在轻度肝功能损害（Child-Pugh Class A）患者和中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态 AUC 较健康受试者分别增高为 40% 和 180%。故在中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约 50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布 （见【用法用量】）。 

肾功能受损： 

一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者（肾小球滤过率（GFR）35-60 mL/min）中，塞来昔布的 AUC 较肾功能正常者减少约 40%。没有发现 GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。与其他 NSAIDs 相似，不推荐在严重肾功能不全的患者中使用塞来昔布（见【注意事项】-警告）。 

药物相互作用研究 

体外研究显示：塞来昔布不是细胞色素 P450 2C9、2C19 或 3A4 的抑制剂。 

体内研究显示如下结果： 

阿司匹林

当与阿司匹林合用时，NSAID 的蛋白结合率降低，但游离的 NSAID 的清除率不变。尚未明确此相互作用的临床意义。参见表 2 了解 NSAID 与阿司匹林具有临床意义的药物相互作用（见【药物相互作用】）。 

锂

在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂 450 mg 每日两次和塞来昔布 200 mg 每日两次的受试者中，平均锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约 17%（见【药物相互作用】）。 

氟康唑

同时服用氟康唑 200 mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经 P450 2C9 的代谢被氟康唑抑制（见【药物相互作用】）。 

其他药物

体内试验研究了塞来昔布与格列本脲、酮康唑（见【药物相互作用】）、苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和/或药效学的影响。未发现有临床上重要的药物相互作用。

动物毒性研究：在幼年大鼠中观察到伴有如附睾精子减少等继发改变的精液囊肿、以及极轻度至轻度曲精管扩张的发生率升高。虽然这些生殖系统的发现明显与药物治疗相关，但发生率并不随剂量增加而增加，这些毒性反应的严重程度也不随剂量增加而加重；这提示可能是自然状况的恶化。未在接受塞来昔布治疗的幼年/成年犬、或成年大鼠中观察到相似的生殖系统发现。尚不明确这些发现的临床意义。

遗传毒性

塞来昔布在中华仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的 Ames 试验，在 CHO 细胞中进行的染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验中，未见有致突变作用。

生殖毒性

塞来昔布在口服剂量高达 600 mg/kg/d 时，对雄性和雌性大鼠的生殖能力没有损害（按 AUC_0-24计，约与临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 11 倍）。

兔在器官形成期口服塞来昔布 150 mg/kg/d（按 AUC_0-24计，约与临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 2 倍），增加了室间隔缺损（罕见事件），及胎仔变化，如肋骨融合、胸骨节融合和胸骨节畸形的发生率。大鼠口服塞来昔布 ≥ 30 mg/kg/d 时（按 AUC0-24 计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 6 倍），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当塞来昔布对胎儿潜在的益处大于对胎儿的危害时才能在妊娠期应用。

大鼠口服塞来昔布剂量 ≥ 50 mg/kg/d 时（按 AUC_0-24计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 6 倍），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后 3 个月内要避免使用本品。

大鼠口服塞来昔布剂量高达 100 mg/kg 时（按 AUC_0-24计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 7 倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。

在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。哺乳期妇女服用塞来昔布显示出非常低的乳汁分泌。塞来昔布可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。

致癌性

塞来昔布在大鼠口服剂量高达 200 mg/kg（雄性）和 10 mg/kg（雌性）时（按曲线下面积 AUC0-24 计，暴露剂量与临床剂量约 200 mg 每日两次的 2-4 倍相当），或在小鼠口服剂量高达 25 mg/kg（雄性）和 50 mg/kg（雌性）时（按 AUC_0-24计，暴露剂量与临床剂量约 200 mg 每日两次相当）两年，未发现有致癌作用。