茁乐（注射用奥马珠单抗）

尚未明确本品在儿童人群（6 岁以下）中应用的有效性和安全性。

尚未在 6 岁以下儿童患者中进行本品的临床试验。本品在 6-11 岁的儿童患者的临床试验主要在高加索人群中进行。

12 岁和 12 岁以上成人和青少年患者临床试验期间，最常见不良反应为头痛和注射部位不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒。6 至 < 12 岁儿童临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛。这些反应多为轻度或中度。

•严重/罕见不良反应：血管性水肿、过敏反应（与本品无关的严重过敏反应病史可能是使用本品后出现严重过敏反应的一个风险因素）和其它过敏性疾病、过敏性支气管痉挛。?上市后观察期间报告的严重不良反应：过敏性肉芽肿性血管炎、特发性血小板减少症包括重度病例、血清病。

不良反应：•十分常见（ ≥ 10%）发热（6 至 <12 岁儿童）。•常见（ ≥ 1 至 <10%）： 头痛（在 6 至 < 12 岁儿童中十分常见），注射部位不良反应、肿胀、红斑、瘙痒、上腹痛（6 至 <12 岁儿童）。•偶见（ ≥ 0.1 至 < 1%）：头晕、嗜睡、感觉异常、晕厥、体位性低血压、潮红、咽炎、咳嗽、恶心、腹泻、消化不良体征和症状、荨麻疹、皮疹、光敏性、体重增加、疲劳、胳膊肿胀、流感样疾病。•罕见（ ≥ 0.01 至 < 0.1%）：寄生虫感染、咽喉水肿、产生抗奥马珠单抗的抗体。

成人和 12 岁及以上青少年患者临床研究期间，最常见不良反应为头痛和鼻咽炎。

上市后不良反应参见“过敏性哮喘”。

来自过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹患者上市后观察期间报告的其他额外不良反应：脱发、关节肿胀、关节痛、肌痛。

详细信息参见【注意事项】。

在对照临床试验和观察性研究的中期分析中，发现 ATE 的数目存在不均衡性。复合终点 ATE 的定义包括卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。观察性研究的终期分析显示，在本品治疗患者中，每 1000 患者年的 ATE 发生率为 7.52（115/15，286 患者年），对照组患者为 5.12（51/9，963 患者年）。在基线心血管风险因素多变量分析中，风险比为 1.32（95% 置信区间为 0.91-1.91）。在另一项汇总的临床试验分析中，包括所有随机、双盲、安慰剂对照、为期 8 周或以上的临床试验，在应用本品治疗患者中，每 1000 患者年的 ATE 发生率是 2.69（5/1，856 患者年），对照组为 2.38（比率比 1.13， 95% 置信区间为 0.24-5.71）。

临床试验中，少数患者的血小板计数低于正常实验室范围下限。这些变化均与出血发作或血红蛋白减少无关。同非人类灵长类动物中（参见【药理毒理】）结果相似，即使上市后报告了零散的特发性血小板减少症病例包括重度病例，在人类（6 岁以上患者）中也未报告血小板计数持续性下降。

高风险慢性蠕虫感染的过敏患者中，安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染发生率略有增加，但无统计学显著变化。感染病程、严重程度和治疗应答均不变（参见【注意事项】）。

在中至重度哮喘患者和 CSU 患者的临床试验和上市后报告中有系统性红斑狼疮（SLE）病例的报道。但 SLE 的发病机理尚不明确。

在上市后报告中，基于约超过 500，000 患者年的暴露量中观察到的严重过敏性反应总数，暴露于本品的患者严重过敏反应的发生频率约为 0.2%。

与本品无关的严重过敏反应病史可能是使用本品后出现严重过敏反应的一个风险因素。

12 岁和 12 岁以上成人和青少年的初始临床试验中，活性药物治疗组和对照组在肿瘤发病方面存在一些不均衡。活性药物和对照组中发现的病例数为偶见（＜1/100）。后续一项观察性研究比较了 5 年内 5，007 名奥马珠单抗治疗患者和 2，829 名非奥马珠单抗治疗患者，原发性恶性肿瘤的发生率分别为 16.01/1，000 患者年（295/18，426 患者年）和 19.07/1，000 患者年（190/9，963 患者年），该结果并不能说明恶性肿瘤风险増加（比率比为 0.84，95％置信区间，0.62-1.13）。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中研究了 4，254 名奥马珠单抗治疗患者和 3，178 名安慰剂治疗患者，进一步分析发现，治疗患者的恶性肿瘤发生率为 4，14/1，000 息者年（14/3，382 患者年），安慰剂治疗患者为 4.45/1，000 患者年（112.474 患者年）（比率比为 0.93，95％置信区间 0.39-2.27），说明奥马珠单抗治疗与恶性肿瘤风险升高无关。奧马珠单抗临床试验项目中恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告的一致。

对本品活性成份或者其他任何辅料有过敏反应者禁用。

在成人和青少年过敏性哮喘患者中研究了本品的药代动力学。

皮下给药后，本品吸收的平均绝对生物利用度为 62%。成人和青少年哮喘患者接受单次皮下注射本品治疗后，其吸收缓慢，平均在给药后 7 至 8 天达到血清峰浓度。剂量大于 0.5 mg/kg 时，本品的药代动力学呈线性。在哮喘患者中，本品多次给药后，稳态下 0-14 天药-时曲线下面积是首次给药后 0-14 天药-时曲线下面积的 6 倍。

体外研究中，本品与 IgE 结合形成一定大小的复合物。在体外和体内研究中未发现复合物沉淀和分子量大于一百万道尔顿的复合物。患者接受皮下注射给药后的表观分布容积为 78 ± 32 mL/kg。

本品消除包括 IgG 清除过程以及通过与靶向配体 IgE 特异性结合和形成复合物进行清除。肝脏消除 IgG 包括网状内皮系统和内皮细胞降解。也可通过胆汁排出完整 IgG。哮喘患者中，本品血清消除半衰期平均为 26 天，表观清除率平均为 2.4 ± 1.1 mL/kg/天。体重加倍，表观清除率近似加倍。

分析本品的群体药代动力学旨在评价人口学特征的影响。上述有限数据分析提示，哮喘患者中对年龄（6-76 岁）、人种、种族、性别或体重指数不需进行剂量调整（参见【用法用量】）。

没有肝肾损害患者的药代动力学和药效学数据（参见【用法用量】和【注意事项】）。

最初采用五项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验用于评估本品的安全性和有效性。

研究 008 和 009

研究 008 和 009 中，筛选时中至重度哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）为预计值的 40% - 80%。

β2 受体激动剂治疗后，所有患者的 FEV1 至少改善为 12%。所有患者采用吸入型糖皮质激素（ICS）和短效β2 激动剂治疗后仍有症状。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

每项研究中均包括导入期，以稳定转化至常用 ICS（二丙酸倍氯米松），之后随机接受本品或安慰剂治疗。患者接受 16 周本品治疗，其中糖皮质激素剂量不变，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量。之后患者进入为期 12 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 剂量。

对研究期间稳定期和类固醇剂量下降期中各组每例患者的哮喘加重次数分布进行单独分析。

研究 008 和 009 中，应用本品治疗组的每例患者哮喘加重次数低于安慰剂组患者（表 4）。

在这些研究中还评估了呼气容积（FEV1）和哮喘症状。这些治疗相关的临床差异尚不清楚。研究 008 类固醇稳定期的结果请见表 5。研究 009 类固醇稳定期，和研究 008、研究 009 类固醇下降期的结果与表 5 中结果相似。

哮喘症状量表：总评分为 0（最小）至 9（最大）；夜间和日间评分为 0（最小）至 4（最大症状）。

^a 奥马珠单抗组中可分析患者数目为 255-258 例，安慰剂治疗组为 238-239 例。

^b 比较奥马珠单抗和安慰剂（p < 0.05）。

研究 011

研究 011 在中至重度哮喘患者中进行，对筛选时的 FEV1 没有限制，与研究 008 和 009 不同，允许接受长效β2 激动剂治疗。患者接受至少 1000 µg/天丙酸氟替卡松治疗，亚组患者还可接受口服糖皮质激素治疗。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

研究中均包括导入期，以达到常用 ICS（丙酸氟替卡松）的稳定转化，之后随机接受本品或安慰剂治疗。根据仅使用 ICS 或同时使用 ICS 和口服类固醇对患者进行分层。患者接受本品治疗 16 周，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量外，糖皮质激素剂量不变。之后患者进入为期 16 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 或口服类固醇剂量。

治疗结束时，本品治疗患者的吸入型糖皮质激素剂量下降百分比显著大于安慰剂患者（中位值 60% vs. 50%，p = 0.003）。

应用本品治疗患者中哮喘加重次数与安慰剂治疗患者相似（表 6）。未能观察到治疗有效性的结果可能与患者的人群有差异（与研究 008 和 009 相比），研究样本量不足以检测出对哮喘加重的治疗效果。

所有三项研究（008，009 和 011）中， 用于本品治疗的患者（随机化时 FEV1 > 80%）中未发现哮喘加重率下降。在需要口服类固醇维持治疗的患者中未发现哮喘加重率下降。

研究 2304 在 405 例同时患有过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎的患者中证明了本品的安全性和有效性。入选患者同时患有症状性过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎。患者接受 28 周的本品或安慰剂治疗，作为 ≥ 400 μg 布地奈德都保的附加疗法。可接受吸入型长效β2 激动剂（39%）和糖皮质激素鼻用制剂（17%）治疗。

研究 2304 的共同主要终点是哮喘加重率（需要全身糖皮质激素或双倍于患者基线布地奈德剂量治疗的哮喘加重），和哮喘、鼻炎特定生活质量评估后各治疗组在治疗结束时相对基线改善 ≥ 1.0 的患者比例（Juniper 生活质量评估）。

本品治疗患者的哮喘加重率显著低于安慰剂治疗患者（20.6% 奥马珠单抗 vs 30.1% 安慰剂，p = 0.02），哮喘和鼻炎特定生活质量评估发现，本品治疗组中改善 ≥ 1.0 分的患者比例显著高于安慰剂治疗组（57.7% 奥马珠单抗 vs 40.6% 安慰剂，p <0.0001）。

本品治疗患者出现的哮喘加重率下降和生活质量改善，与安慰剂相比，在鼻炎和哮喘症状、肺功能方面也有统计学显著改善。

为期 28 周的研究 2306 中，在 419 例重度过敏性哮喘（12 - 79 岁）、肺功能降低（FEV1： 占预计值 40 - 80% ）和>1，000 μg ICS（二丙酸倍氯米松，或相当量） + 长效β2 激动剂治疗对哮喘症状控制较差的患者中，证明了本品的有效性和安全性。

入选患者有既往出现多次需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重，或在过去一年高剂量吸入型糖皮质激素和长效β2 激动剂持续治疗时仍然因重度哮喘加重入院治疗或急诊治疗。将皮下给予本品或安慰剂治疗作为>1，000 μg（或相当量）ICS + 长效β2 激动剂的附加疗法。可口服糖皮质激素（22%）、茶碱（27%）和抗白三烯（35%）维持治疗。治疗期间，并未改变哮喘治疗伴随用药。

主要终点是需要大量全身性糖皮质激素治疗的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低 19%（p = 0.153）。对本品进行进一步评估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于 60% 本人最佳值，需要全身糖皮质激素治疗）、哮喘有关急诊访视（包括入院治疗、急诊室和计划外医生访视）和医生对治疗效果、哮喘有关生活质量（AQL）、哮喘症状和肺功能的总评估改善均有统计学显著性（p<0.05）。在上述五项研究中由主治医生进行医生总体评估，作为哮喘控制的宽泛指标。医生应考虑呼气峰流量（PEF）、日间和夜间症状、急救用药、肺活量测定和哮喘加重。所有五项研究显示，与安慰剂治疗患者相比，更多患者应用本品治疗获得显著改善或哮喘完全控制。

成年及幼龄食蟹猴重复给予奥马珠单抗 250 mg/kg（至少为临床推荐剂量的 14 倍）时，可引起剂量相关和年龄相关的血小板降低，幼龄动物更为敏感。导致成年食蟹猴血小板从基线降低 50% 的血清药物浓度约为预期最大临床血清药物浓度的 4～20 倍。食蟹猴注射部位可见急性出血和炎症反应。

食蟹猴皮下注射奥马珠单抗 75 mg/kg 周（以 mg/kg 计相当于人体最大推荐剂量的 10 倍）时，未见对雄性和雌性食蟹猴生育力和生殖能力的明显影响。

在食蟹猴胚胎器官形成期，母体皮下注射奥马珠单抗 75 mg/kg/周（以 mg/kg 计相当于人体最大推荐剂量的 10 倍）时，未见明显母体毒性、胚胎毒性或致畸性。食蟹猴妊娠晚期、分娩及哺乳期间给予奧马珠单抗，未引起对胚胎和新生幼仔生长的不良反应。哺乳期 28 天食蟹猴新生幼仔的血清奥马珠单抗水平为母体血清水平的 11～94％，乳汁中奥马珠单抗水平为母体血清浓度的 0.15%。

尚未在动物中开展奧马珠单抗的致癌性试验。