艾可拓（盐酸吡格列酮片）

2 型糖尿病

本品仅用于接受下列疗法而未得到充分效果，推断为有胰岛素抵抗性的患者。

1)仅使用饮食疗法和/或运动疗法

有关适应症的注意事项

本品只用于已明确诊断为糖尿病的患者。必须留意除糖尿病之外还有葡萄糖耐量异常·尿糖阳性等有糖尿病样症状(肾性糖尿、老年性糖耐量异常、甲状腺机能异常等)的疾病。

(1)不用于孕妇或有可能妊娠的妇女。[有关妊娠期用药的安全性尚未确立。在大鼠的器官形成期进行给药试验， ≥ 40 mg/kg 组观察到胚·胎仔死亡率出现高值，新生鼠生存率出现低值；在家兔的器官形成期进行给药试验，160 mg/kg 组观察到有母体兔的死亡或流产各 1 例，胚·胎仔死亡率出现高值。]

(2)哺乳期妇女避免用药，不得不用药时，应停止哺乳。[有报道，在大鼠的乳汁中有药物出现。 ]

(对下述患者禁用)

⑴ 心力衰竭或有心力衰竭病史的患者

⑵ 严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前，或 1 型糖尿病患者。

⑶ 严重肝功能障碍的患者

⑷ 严重肾功能障碍的患者

⑸ 严重的感染症，手术前后，或严重创伤的患者

⑹ 对本品成分有过敏史的患者

⑺ 孕妇或有可能妊娠的妇女

1．慎重用药(对下述患者慎用)

(1)对下述患者或情况：

1)心脏疾病患者，如心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭[伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭]。(参照和【不良反应】)

(2)正在使用其它降糖药物的患者。(参照【药物相互作用】和【不良反应】项)

1. 重要的注意事项

(1)因为循环血浆容量的增加短时期内有可能出现浮肿、诱发心力衰竭或加重，对下列情况应注意观察(参照【禁忌】项和【慎重给药】项)。

(i)本品不可用于心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。

(2)可能引起心电图异常和心胸比增大，充分留意观察；定期检查心电图，发现异常时，采取暂时停药或减少剂量等慎重处理。(参照【不良反应】项。)

(3)本品与其他降糖药合用时，有时会引起低血糖症状。与这些药合并使用时，对患者要充分说明低血糖症状及处理方法，提醒患者注意低血糖症状。(参照【药物相互作用】项和【不良反应】项)

(4)本品只适用于经饮食疗法和/或运动疗法等糖尿病基本疗法而达不到充分效果的患者。

(5) 本品只限用于推断有胰岛素抵抗性的患者。胰岛素抵抗性的粗略判断标准为体重指数(Body Mass Index：BMI kg/m2)大于或等于 24；或空腹全血胰岛素分泌水平大于或等于 5mU/mL。

(6)服用本品期间应定期检查血糖、尿糖，确认其药效。如果服用 3 个月还未达到满意效果时，应及时改用其他药物。

(7)在用药期间，可出现下列情况：不再需要继续用药；需要减少剂量；或由于患者不节制或合并感染等情况下导致治疗效果减弱或没有治疗效果。因此，应注意饮食摄取量、体重变化、血糖、有无感染存在的情况。应注意做出经常性的判断是否需要继续用药，服用剂量及药物的选择等。

(8)已知由于血糖迅速下降可使糖尿病视网膜病变加重。在使用本品的病例中已报道，故应留意这一症状。

(9) 几乎没有与双胍类药物合并用药的经验。

(10)本品每日剂量 45 mg 与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药的安全性尚未确立(临床用药经验很少)。

(11)本品与α-葡萄糖苷酶抑制剂和磺酰脲类药物合并用药的安全性尚未确立(临床试验中观察到不良反应的发生率有增加趋势)。

1. 使用时注意事项

药物交付患者时：铝塑泡罩包装(PTP)的药物，应指导其从铝塑泡罩(PTP)包装中取出后再服用。[有报道，因误服铝塑泡罩(PTP)包装坚硬的锐角部刺入食道粘膜而发生穿孔，并发诸如纵隔炎等严重的合并症。]

4.其它的注意事项

(1) 对大鼠及小鼠进行管饲法口服用药 24 个月的试验，在雄性大白鼠 ≥ 3.6 mg / kg /日组中，出现膀胱肿瘤。

(2) 有报道，对家族性腺瘤样息肉(familial adenomatous polyposis ：FAP)小鼠模型口服同类药物曲格列酮(troglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)后，出现结肠肿瘤的数目增多及体积增大。

(3)有报道，应用噻嗪烷二酮类药物如吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿。当患者出现视力急剧下降，应考虑是黄斑水肿可能性。

本品作用于胰岛素受体的胰岛素结合位点的细胞内靶部位以后，减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏的糖生成，提高外周组织的糖利用从而降低血糖。其被认为是通过使涉及产生胰岛素抵抗性的主要因素的细胞内胰岛素信息传递机制正常化而产生作用。

1.对糖代谢的改善作用

⑴通过对只采用饮食疗法和/或运动疗法的 2 型糖尿病患者 1 日 1 次服用吡格列酮 30mg12 周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和 HbAlc 下降，及 1，5 脱水葡萄糖醇(1，5-AG)升高。

⑵使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者，合并服用本品 1 日 1 次 30 mg 连续 12 周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和 HbAlc 下降，及 1，5 脱水葡萄糖醇(1，5-AG)升高，血中胰岛素降低。

⑶使用饮食疗法和/或运动疗法加伏格列波糖的 2 型糖尿病患者，合并服用本品 1 日 1 次 30 mg 连续 16 周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和 HbAlc 下降。

⑷对有胰岛素抵抗性肥胖型 2 型糖尿病模型动物(KKAy 小鼠、Wistar 肥胖大鼠)，吡格列酮使高血糖和高胰岛素血症减轻。另外，吡格列酮对胰岛素缺乏的 1 型糖尿病大鼠(链脲霉素糖尿病大鼠)的高血糖及健康大鼠(Sprague-Dawley 大鼠)的正常血糖无作用。

2.对耐糖量的改善作用

对既有胰岛素抵抗作用又显示耐糖量异常的 Wistar 肥胖大鼠及 Zucker 肥胖大鼠，给予吡格列酮 10～12 天，禁食 20 小时后，经口服葡萄糖确认，可抑制血糖升高以及减低胰岛素的过分分泌。

3.对胰岛素抵抗性的改善作用

⑴ 对仅采用饮食疗法和/或运动疗法或饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者，给予 1 日 1 次吡格列酮 30 mg 的临床药理试验(葡萄糖钳夹法)，确认外周组织及肝脏摄入葡萄糖比率上升。

⑵ 对既有胰岛素抵抗作用又具肥胖性糖尿病的 Wistar 肥胖大鼠及 Zucker 肥胖大鼠，给予吡格列酮 14 天，20 小时禁食后给予胰岛素，确认给予胰岛素后具有增强降血糖的作用。

⑶ 对肥胖型糖尿病 KKAy 小鼠的横隔膜部位的糖原部分及附睾周围脂肪组织的总脂肪部分使用胰岛素刺激，吡格列酮增加葡萄糖的摄取。

⑷ 对肥胖型糖尿病的 Wistar 肥胖大鼠抑制肝脏糖的生成，提高外周组织的糖利用。

4.作用机理

⑴ 增加胰岛素在外周组织中的效应

增加胰岛素对 Wistar 肥胖大鼠的后肢比目鱼肌的作用(糖原合成及糖酵解促进作用)(体外实验)。还有在 Wistar 肥胖大鼠的附睾周围脂肪组织中的游离脂肪细胞中，增加胰岛素的作用(促进葡萄糖氧化及总脂质合成作用)(体外实验)。

⑵ 增强胰岛素在肝脏的效应

促进 Wistar 肥胖大鼠肝内葡萄糖激酶的活性，降低 6-磷酸葡萄糖酶的活性，抑制糖的生成(体内实验)。

⑶增强胰岛素受体的效应

使 Wistar 肥胖大鼠的骨骼肌中已降低的胰岛素受体及胰岛素受体基质的磷酸化恢复正常，促进磷脂酰肌醇-3-激酶的活性(体内实验)。

⑷ 对 TNF-α产生的抑制效应

抑制 Wistar 肥胖大鼠的骨骼肌中 TNF-α的产生，同时降低高血糖(体内实验)。

1．血药浓度

健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物Ⅰ-Ⅵ(M-I～M-Ⅵ)，其中 M-Ⅱ～M-Ⅳ为活性代谢物。

健康成年男子(8 名)，空腹单剂量一次口服吡格列酮 30 mg 时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。

健康成年男子(8 例)空腹时或饭后单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，除了原形药的 Tmax 延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用 Wistar 肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示 M-Ⅱ～M-Ⅳ的活性低于原形药。

2.尿中排泄

健康成年男子(14 例)空腹单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，尿中主要排泄物为 M-Ⅳ～M-Ⅵ，服药后 48 h 累积尿中排泄率约为 30%。

3.多次服用后的血药浓度

健康成年男子(6 例)，一天一次服用吡格列酮 30 mg，共服用 9 天(第二天停药)，在 6～7 天时，原形药与全部活性代谢物(原形药 + M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。

4.与磺酰脲类药物合并用药时的血药浓度

正使用磺酰脲类药物(格列苯脲、格列齐特)的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，1 日 1 次连服 7 天，原形药及全部活性代谢物(原形药 + M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度与仅使用饮食疗法的 2 型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。

5.与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时的血药浓度

正使用伏格列波糖的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，1 日 1 次，原形药及全部活性代谢物(原形药 + M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者的结果相似。 6.与双胍类药物合并用药时的血药浓度

正在多次使用二甲双胍的健康成年男性（14 名受试者），合并服用吡格列酮 30mg1 日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II~M-IV）的血药浓度与单用吡格列酮的健康成年男性（14 名受试者）的结果相似。

7.特殊人群

肾功能不全的患者用药

与肾功能正常的受试者相比，中度肾脏损伤（肌酐清除率为 30-50 ml/分）和重度肾脏损伤（肌酐清除率 ＜ 30 ml/分）患者的吡格列酮、M-III 和 M-IV 血清清除半衰期未发生改变。因此，出现肾脏损伤的患者并不需要调整剂量。

肝功能不全的患者用药

与正常受试者相比，肝功能受损（CTP 分级 B/C 级）的受试者的血清吡格列酮和总吡格列酮（吡格列酮、M-III 和 M-IV）平均峰值浓度降低至 45%，但平均 AUC 值没有发生改变。因此，对于伴有出现肝脏损伤的患者并不需要调整剂量。

上市后报告有服用本品后出现肝功能衰竭的病例，且临床试验中已经剔除掉血清 ALT 值 ＞ 2.5 倍（参考上限值）的受试者，所以，肝病患者请慎用。

1. 其他

对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4 参与。吡格列酮对人细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小(体外实验)。

以 2 型糖尿病患者为对象，1 日 1 次服用吡格列酮 15 mg、30 mg 或 45 mg，进行包括双盲对照试验在内的各种临床试验，在 821 例受试者中，其综合血糖改善率([中等程度改善]或中等程度以上)为 50.8%(417/821)。 在长期试验中(服用 28～48 周或以上)，血糖得到稳定控制，空腹血糖及 HbAlc 维持下降，未见治疗作用减弱。

以下为血糖控制效果不满意的 2 型糖尿病患者中进行的双盲对照试验结果。

1) 仅采用饮食疗法和/或运动疗法

2) 采用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物

3) 采用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂

4)采用饮食疗法和/或运动疗法加双胍类药物

5)采用饮食疗法和/或运动疗法加胰岛素制剂