顿灵（盐酸吡格列酮胶囊）

15 mg（按吡格列酮计）

（下属患者禁用）

1. 心力衰竭或有心力衰竭病史的患者在动物研究中，伴随循环血浆容量的增加有可能出现代偿性变化而引起心脏重量增加。有临床病例报道出现心力衰竭或加重心力衰竭。

2. 严重酮症、糖尿病性昏迷或昏迷前期、或 1 型糖尿病患者[必须用静脉输液及胰岛素迅速纠正高血糖]。

3. 严重肝功能障碍的患者[本品主要在肝脏进行代谢，有可能引起蓄积]。

4. 严重肾功能障碍的患者。

5. 严重的感染症、手术前后或严重创伤的患者[有必要注射胰岛素以控制血糖，因而不适合给予本品]。

6. 对本品成份有过敏史的患者。

7. 孕妇或有可能妊娠的妇女[参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项]。

8. 现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

吡格列酮属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）的激动剂，通过提高外周和肝脏等胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPAR 核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物 I-VI（M-1-M-VI），其中 M-II-M-IV 为活性代谢物。

健康成年男子（8 名），空腹单剂量一次口服吡格列酮 30 mg 时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。

健康成年男子（8 例）空腹时或饭后单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，除了原形药的 Tmax 延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用 Wistar 肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示 M-II-M-IV 的活性低于原形药。

健康成年男子（14 例）空腹单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，尿中主要排泄物为 M-IV-M-VI，服药后 48 h 累积尿中排泄率约为 30%。

健康成年男子（6 例），一天一次服用吡格列酮 30 mg，共服用 9 天（第二天停药），在 6-7 天时，原形药与全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。

正使用磺酰脲类药物（格列苯脲、格列齐特）的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次连服 7 天，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法的 2 型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。

正使用伏格列波糖的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者的结果相似。

正在多次使用二甲双胍的健康成年男性（14 名受试者），合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与单用吡格列酮的健康成年男性（14 名受试者）的结果相似。

与肾功能正常的受试者相比，中度肾脏损伤（肌酐清除率为 30-50 mL/分）和重度肾脏损伤（肌酐清除率<30 mL/分）患者的吡格列酮、M-III 和 M-IV 血清清除半衰期未发生改变。因此，出现肾脏损伤的患者并不需要调整剂量。

与正常受试者相比，肝功能受损（CTP 分级 B/C 级）的受试者的血清吡格列酮和总吡格列酮（吡格列酮、M-III 和 M-IV）平均峰值浓度降低至 45%，但平均 AUC 值没有发生改变。因此，对于伴有出现肝脏损伤的患者不需要调整剂量。

上市后报告有服用本品后出现肝功能衰竭的病例，且临床试验中已经剔除掉血清 ALT 值>2.5 倍（参考上限值）的受试者，所以，肝病患者请慎用。

对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4 参与。吡格列酮对人细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小（体外实验）。

重复给药毒性：小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予吡格列酮（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物死亡。猴经口给予吡格列酮剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，可见心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）未见心脏增大。

遗传毒性：吡格列酮 Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、程序外 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：妊娠大鼠在器官形成期给予吡格列酮 20 mg/kg（根据体表面积换算，约临床剂量 45 mg 的 5 倍）未见毒性反应，但当剂量为 40 和 80 mg/kg（约 ≥ 9 倍临床剂量 45 mg），出现分娩延迟和胎仔存活力降低。妊娠兔在器官形成期给予吡格列酮 80 mg/kg（约为临床剂量 45 mg 的 35 倍）未见毒性反应，但当剂量为 160 mg/kg（约为临床剂量 45 mg 的 69 倍），可见胎仔存活力降低。大鼠妊娠后期和哺乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床剂量的 2 倍），幼仔出生后发育延迟（体重下降）。

吡格列酮能分泌至大鼠乳汁中，但是否分泌至人乳汁中尚不清楚。

致癌性：大鼠 2 年致癌性试验中，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg 的 14 倍），除雄性大鼠膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg）时，雄性大鼠可见良性和/或恶性移行细胞肿瘤。雄性大鼠发生膀胱肿瘤的机制怀疑与尿路结石引起刺激和增生有关。在 2009 年完成的 2 年雄性大鼠饮食酸化减少尿路结石的机制研究中发现，饮食酸化可以减少膀胱增生性改变但不能消除增生，结石的存在加剧了吡格列酮引起的增生性反应，但不认为是诱发增生的主要原因。不能排除雄性大鼠发生膀胱肿瘤的结果与人的相关性。

小鼠 2 年致癌性试验中，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg 的 11 倍），未见给药所致的肿瘤。

化学名称为：（±）5-[4-[2-（5-乙基-2-吡啶）乙氧基]苯甲基］-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐

分子式：C19H20N2O3 S·HCL

分子量：392.89