英立达（阿昔替尼片）

阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3)。

这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖与存活;在荷瘤小鼠模型中，阿昔替尼可抑制肿瘤生长及 VEGFR-2 的磷酸化。

群体药代动力学分析汇总了在健康受试者和癌症患者中完成的 17 项试验的数据。采用有一级吸收和滞后时间的双室模型可充分描述阿昔替尼的浓度-时间曲线。

吸收和分布：以 5 mg 剂量单次口服给药后，中位 T_max范围为 2.5~4.1 小时。根据血浆半衰期，预计在给药后 2~3 天内达到稳态。与单次给药相比，阿昔替尼以 5 mg 每日给药两次，导致药物约 1.4 倍蓄积。稳态时，阿昔替尼在 1 mg~20 mg 剂量范围内表现出线性药代动力学。口服 5 mg 剂量后，阿昔替尼的平均绝对生物利用度为 58%。

与空腹过夜服用相比，阿昔替尼与中等脂肪膳食同服，结果导致 AUC 下降 10%,，与高脂肪、高热量膳食一同给药，结果导致 AUC 升高 19%。阿昔替尼可与食物同服或空腹给药(见【用法用量】)。

阿昔替尼与人血浆蛋白高度结合(>99%)，优先与白蛋白结合，与α1-酸性球蛋白的结合率适中。在晚期 RCC 患者(n = 20)中，在进食状态下每日给予两次 5 mg 剂量，C_max和 AUC₀-₂₄的几何平均值(CV%)分别为 27.8 (79%) ng/mL、265 (77%) ng.h/mL。清除率和表观分布容积的几何平均值(CV%)分别为 38 (80%) L/h、160 (105%) L。

代谢和排泄：阿昔替尼的血浆半衰期范围为 2.5~6.1 小时。阿昔替尼主要经肝脏 CYP3A4/5 代谢，少量经 CYP1A2、CYP2C19、UGTIA1 代谢。当阿昔替尼以 5 mg 放射活性剂量口服给药后，约 41% 放射活性从粪便中回收,有 23% 放射活性从尿液中回收。阿昔替尼原形药物(占给药剂量的 12%)是粪便中确认的主要成分：羧酸代谢产物和亚砜代谢产物占尿液中放射活性的绝大多数。在血浆中，N-葡萄糖醛酸代谢产物代表主要放射活性成分(占循环放射活性的 50%)，阿昔替尼原形药物和亚砜代谢产物各占循环放射活性的 20%。

与阿昔替尼相比,亚砜代谢产物和 N-葡萄糖醛酸代谢产物作用于 VEGFR-2 的体外效价降低 400 倍或 400 倍以上。

其他药物对阿昔替尼的影响：阿昔替尼主要经肝脏 CYP3A4/5 代谢。此外，阿昔替尼水溶性取决于 pH 值, pH 值升高导致溶解度降低。CYP3A4/5 强效抑制剂、CYP3A4/5 强效诱导剂和抗酸剂对阿昔替尼药代动力学的影响见图 4 (见【用法用量】和【药物相互作用】)。

图 4.药物合用和肝损害对阿昔 替尼药代动力学的影响

相对对照的比值

AUC：曲线下面积： C_max：最大浓度：见用法用量(2)

阿昔替尼对其他药物的影响：体外研究显示，阿昔替尼可能抑制 CYP1A2 和 CYP2C8。但是，阿昔替尼和紫杉醇(是一种 CYP2C8 底物)合用并不升高患者的紫杉醇血浆浓度。

体外研究显示，阿昔替尼在治疗血浆浓度下并不抑制 CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 CYP3A4/5 或 UGT1A1。人肝细胞体外研究显示，阿昔替尼也不诱导 CYP1A1、CYP1A2 或 CYP3A4/5。

在体外，阿昔替尼是外排转运蛋白 P-糖蛋白(P-gp) 的一种抑制剂。 但是，预计达到治疗量血浆浓度的阿昔替尼并不抑制 P-gp。

儿童使用：尚未在 18 岁以下患者中研究阿昔替尼。

肝损害：肝损害对阿昔替尼药代动力学的影响见图 4 (见【用法用量】和【注意事项】)。

肾损害：在 590 例健康志愿者和患者中完成了群体药代动力学分析(根据事先存在的肾功能情况分析)，其中包括 5 例重度肾损害患者(15 mL/min ≤ CLcr <29 mL/min)、64 例中度肾损害(30 mL/min ≤ CLcr<59 mL/min)患者和 139 例轻度肾损害(60 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min)患者。轻度至重度肾损害对阿昔替尼药代动力学无有意义的影响。仅获得一例终末期肾病患者的数据(见【用法用量】)。

其他内在因素；人群药代动力学分析结果显示，患者年龄、种族、体重、体表面积、UGT1A1 基因型或 CYP2C19 基因型对阿昔替尼的清除率无临床相关性影响。

该研究为一项随机、开放、全球范围的多中心 3 期研究,评价了阿昔替尼的安全性和有效性。将既往接受一种全身治疗方案(包括含舒尼替尼、贝伐单抗、替西罗莫司或细胞因子的方案)治疗过程中或治疗后疾病进展的晚期 RCC 患者(N = 723) 随机分组(1：1) 接受阿昔替尼(N = 361)或索拉非尼(N = 362)。由盲态独立中心审查委员会评估主要终点无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。

在参与该研究的患者中，389 例患者(53.8%)曾接受一种以舒尼替尼为主的治疗，251 例患者(34.7%) 曾接受一种以细胞因子(白介素-2 或干扰素-a)为主的治疗，5 例患者(8.2%)曾接受一种以贝伐单抗为主的治疗，24 例患者(3.3%) 曾接受一种以替西罗莫司为主的治疗。阿昔替尼组与索拉非尼组之间的基线人口统计学和疾病特征相似，包括年龄、性别、种族、东部肿瘤协作组(ECOG) 体力状况、地理区域和既往治疗。

在所有患者人群和 2 个主要亚组(既往舒尼替尼治疗和既往细胞因子治疗)中，对于主要终点 PFS，阿昔替尼在统计学上显著优于索拉非尼(见表 3 和图 1、2、3)。在不同既往治疗亚组中，中位 PFS 的改善程度不同。2 个亚组太小，无法给出可靠的结果(既往替西罗莫司治疗或既往贝伐单抗治疗)。在所有患者人群或按既往治疗分亚组中，组间 OS 的差异无统计学意义。

表 3.有效性结果

CI = 置信区间，HR = 风险比(阿昔替尼/索拉非尼)； ITT：意向治疗： NE：无法估计： NS：无统计学意义： ORR：客观缓解率： OS：总生存期： PFS： 无进展生存期。

^a从随机至任何原因导致的疾病进展或死亡的时间，取两者中先发生者。截止日期：2011 年 6 月 3 日。

^b由独立影像学审核根据实体瘤缓解评估标准(RECIST)进行评价。

^c按照 ECOG 体力状况和既往治疗进行分层的治疗的 log-rank 检验的单侧 p 值。

^d截止日期： 2011 年 11 月 1 日。

^e截止日期： 2010 年 8 月 31 日。

^fORR 使用风险比。风险比 > 1 表明阿昔替尼组中发生缓解的可能性更高；风险比<1 表明索拉非尼组中发生缓解的可能性更高。

^g按照 ECOG 体力状况和既往治疗进行分层的治疗的 Cochran-Mantel-Haenszel 检验的单侧 p 值。

^h 按照 ECOG 体力状况进行分层的治疗的 log-rank 检验的单侧 p 值。

ⁱ按照 ECOG 体力状况进行分层的治疗的 Cochran-Mantel- Haenszel 检验的单侧 p 值。

该研究是在亚洲区域开展的随机、对照、开放、多中心研究。在既往一线全身治疗(含舒尼替尼、细胞因子或两种药物)后出现疾病进展的 mRCC 患者中，对比研究了阿昔替尼与索拉非尼的有效性和安全性。共 204 例既往接受过治疗的亚洲患者(包括 188 例中国患者)按 2：1 的比例被随机分配接受阿昔替尼(N = 135)或索拉非尼(N = 69)治疗。主要终点无进展生存期(PFS) 采用盲法独立中心审核进行评估。次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

本研究入组的患者中，101 例患者(49.5%)既往接受过一种含舒尼替尼方案治疗，103 例患者(50.5%)既往接受过一种含细胞因子方案治疗。阿昔替尼组和索拉非尼组之间的人口统计学和基线特征相似，包括年龄、性别、种族、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况、地理区域和既往治疗。

按照治疗总结的既往接受过治疗的患者的 PFS 见表 4。最终 PFS 分析时 OS 数据尚不成熟。ORR 证实阿昔替尼治疗优于索拉非尼治疗(ORR 分别为 23.7% 和 10.1%)。

CI = 置信区间，HR = 风险比(阿昔替尼/索拉非尼)； NE = 无法估计； ORR：客观缓解率； OS：总生存期： PFS： 无进展生存期。

a. 数据截止日期：2011 年 10 月 31 日。

b. 基于 Brookmeyer 和 Crowley 方法。

c. 假设风险成比例，风险比<1 表示阿昔替尼更好的风险率降低；风险比 > 1 表示索拉非尼更好的风险率降低。按照与 log-rank 检验相同的分层因素对风险比进行调整。

d. 对于总体人群分析 p 值来自按 ECOG 体力状况和既往治疗分层的治疗单侧 log-rank 检验。

e. p 值来自按 ECOG 体力状况分层的单侧 log-rank 检验。

f. 使用基于 F 分布的精确方法。

g. 基于 Mantel-Haenszel 估计值的风险比和 CI：针对与 Cochran-Mantel-Haenszel 检验相同的分层因素对风险比进行校正。

h. 对于总体人群分析, p 值源自按照 ECOG 体力状况和既往治疗分层的治疗单侧

Cochran-Mantel-Haenszel 检验。

i. p 值来自按照 ECOG 体力状况分层的单侧 Cochran-Mantel-Haenszel 检验。

中国亚组的有效性结果见表 5。

表 5.有效性结果-中国亚组

CI = 置信区间，HR = 风险比(阿昔替尼/索拉非尼)：NE = 无法估计： ORR：客观缓解率 OS：总生存期： PFS：无进展生存期。

a. 数据截止日期：2011 年 10 月 31 日。

b. 基于 Brookmeyer 和 Crowley 方法。

c. 假设风险成比例，风险比<1 表示阿昔替尼更好的风险率降低；风险比 > 1 表示索拉非尼更好的风险率降低。按照与 log-rank 检验相同的分层因素对风险比进行调整。

d. 对于总体人群分析 p 值来自按 ECOG 体力状况和既往治疗分层的治疗单侧 log-rank 检验。

e. p 值来自按 ECOG 体力状况分层的单侧 log rank 检验。

f. 使用基于 F 分布的精确方法。

g. 基于 Mantel-Haenszel 估计值的风险比和 CI ；针对与 Cochran-Mantel-Haenszel 检验相同的分层因素对风险比进行校正。

h. 对于总体人群 分析，p 值源自按照 ECOG 体力状况和既往治疗分层的治疗单侧

Cochran-Mantel-Haenszel 检验。

i. p 值来自按照 ECOG 体力状况分层的单侧 Cochran-Mantel-Haenszel 检验。

遗传毒性：阿昔替尼 Ames 试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性，小鼠骨髓微核试验结果阳性。

生殖毒性：阿昔替尼可能损害人的生殖功能和生育力。在重复给药毒性试验中，小鼠经口给药 2 次/天， ≥ 15 mg/kg/剂量 (约为人推荐起始剂量时系统暴露(AUC) 的 7 倍)，或犬经口给药 2 次/天， ≥ 1.5 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的 0.1 倍)，可引起雄性动物睾丸/附睾重量降低、萎缩或退化、生发细胞数量减少、精子减少或异常精子形成，精子密度或计数减少；在 ≥ 5 mg/kg/剂量(大鼠与犬分别是人推荐起始剂量时系统暴露的 1.5 倍或 0.3 倍)下可见雌性小鼠和雌性犬生殖道异常，包括性成熟延迟、黄体数减少或缺失、子宫重量降低和子宫萎缩。

小鼠生育力试验中，雄性小鼠经口给药 2 次/天，至少 70 天，阿昔替尼 50 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的 57 倍)对雄性小鼠交配率与生育率未见影响。雌性小鼠经口给药 2 次/天，至少 15 天， ≥ l5 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的 10 倍)可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低。

在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经口给予阿昔替尼,剂量为 0.15、0.5、1.5 mg/kg， 2 次/天。1.5 mg/kg 剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露量的 0.5 倍)时可见胚胎-胎仔毒性，包括畸形(腭裂)；在 ≥ 0.5 mg/kg 剂量(约为人体推荐起始剂量的系统暴露量的 0.15 倍)时可见骨骼钙化异常。