马来酸阿法替尼片（江苏豪森）

吸收和分布

阿法替尼口服给药后大约 2-5 小时观察到阿法替尼的最大血药浓度（Cmax）。阿法替尼剂量范围从 20 mg 至 50 mg 时，平均 Cmax 和 AUC0-∞ 值有略微超出比例的升高。高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少 50%（Cmax）和 39%（AUC0-∞ ）。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前 3 小时内或之后 1 小时内进餐时，观察到 AUCτ,ss 平均降低 26%。因此，在服用阿法替尼之前至少 3 小时内并且之后至少 1 小时内不应进食。（见【用法用量】和【药物相互作用】）。给予阿法替尼之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是 92%（校正的 AUC0-∞几何平均值比值）。

在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是 95%。

代谢和排泄

阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。

给予 15 mg 阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收 85.4% 的剂量，尿液中可回收 4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的 88%。表观终末半衰期是 37 小时。阿法替尼在多次给药后 8 天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积 2.77 倍（AUC）和 2.11 倍（Cmax）。

肾功能损害

阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足 5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究阿法替尼的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量（见“特殊人群的群体药代动力学分析”和【用法用量】）。

肝功能损害

阿法替尼主要通过胆汁／粪便排泄消除。阿法替尼 50 mg 单次给药后，轻度（Child Pugh A 级）或中度（Child Pugh B 级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的（见“特殊人群的群体药代动力学分析”）。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量（见【用法用量】）。尚未在严重（Child Pugh C 级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学（见【注意事项】）。

特殊人群的群体药代动力学分析

在接受阿法替尼单药治疗的 927 例癌症患者（764 例 NSCLC）中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何已检测的协变量都无需调整起始剂量。

年龄

没有观察到年龄（范围：28-87 岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。

体重

相对于 1 例体重 62 kg（总体患者人群的中位体重）的患者，1 例 42 kg（第 2.5 百分位数）的患者的血浆暴露量（AUCτ,ss）增加 26%，1 例 95 kg（第 97.5 百分位数）的患者减少 22%。

性别

女性患者的血浆暴露量（AUCτ,ss，已校正体重）比男性患者高 15%。

种族

亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人／阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，927 例患者中分别有 6 例和 9 例纳入了分析）

肾功能损害

随着肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与 CrCL 为 79 mL/min（分析的总体患者人群的中位 CrCL）的患者相比，CrCL 为 60 或 30 mL/min 的患者的阿法替尼的暴露量（AUCτ,ss）分别增加 13% 和 42%，而 CrCL 为 90 或 120 mL/min 的患者的暴露量分别减少 6% 和 20%。

肝功能损害

通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。 其他患者特征／内在因素

对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征／内在因素包括：ECOG 功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。

吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。

药代动力学相互作用

药物转运蛋白：

P-糖蛋白(P-gp)

P-糖蛋白抑制剂和诱导剂对阿法替尼的作用

进行了 2 项试验来评估利托那韦（一种 P-gp 强抑制剂）对阿法替尼药代动力学的影响。在 1 项试验中，研究了利托那韦（200 mg，每日 2 次，连续 3 天）与单次 40 mg 阿法替尼同时给药或在其之后 6 小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度。与利托那韦同时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是 119% (AUC0-∞)和 104% (Cmax)，当利托那韦在阿法替尼之后 6 小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是 111% (AUC0-∞) 和 105% (Cmax)。在第 2 项试验中，当利托那韦（200 mg，每天 2 次，连续 3 天）在单次 20 mg 阿法替尼之前 1 小时给药时，阿法替尼的暴露量增加 48% (AUC0-∞) 和 39% (Cmax)（见【用法用量】、【注意事项】，以及【药物相互作用】）。

采用利福平（一种 P-gp 强诱导剂）预先治疗（每日 600 mg，连续 7 天）可在 40 mg 阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆暴露量降低 34% (AUC0-∞) 和 22% (Cmax)（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

阿法替尼对 P-gp 底物的作用

基于体外试验数据，阿法替尼是 P-gp 的一个中度抑制剂。因此阿法替尼治疗不太可能会引起其他 P-gp 底物血浆浓度的变化。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）

体外研究显示阿法替尼是转运蛋白 BCRP 的一个底物和抑制剂。

药物摄取转运系统

体外数据显示因 OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和 OCT3 转运抑制而引起阿法替尼药物-药物相互作用是不大可能的。

药物代谢酶：

细胞色素 P450（CYP）酶

CYP 酶诱导剂和抑制剂对阿法替尼的作用

体外数据显示，因伴随用药引起 CYP 酶抑制或诱导不太可能引起阿法替尼药物-药物相互作用。人体研究发现，酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约 2% 的阿法替尼剂量通过 FMO3 代谢，而 CYP3A4 依赖的 N-去甲基化量太低，无法定量检测。

阿法替尼对 CYP 酶的作用

阿法替尼不是 CYP 酶的抑制剂或诱导剂。因此，阿法替尼不太可能会影响其他依赖 CYP 酶的药物的代谢。

UDP-葡萄糖醛酸转移酶 1A1（UGT1A1） 体外数据显示，因 UGT1A1 抑制引起阿法替尼药物-药物相互作用是不太可能的。