抑泰之（马立巴韦片）

0.2 g

本品禁用于对马立巴韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。

作用机制

马立巴韦是一种抗人 CMV 的抗病毒药物，其通过竞争性抑制人 CMV pUL97 酶的蛋白激酶活性从而抑制蛋白质磷酸化，发挥抗病毒活性。在一项生化试验中，马立巴韦抑制野生型 pUL97 蛋白激酶的 IC₅₀值为 0.003μM。马立巴韦及其 5'-单磷酸盐和 5'-三磷酸盐衍生物在 100μM 下，对人 CMV DNA 聚合酶介导的脱氧核苷三磷酸（dNTP）掺入无明显影响。在 100μM 浓度下，马立巴韦及其 5'-三磷酸衍生物均不抑制 CMV DNA 聚合酶δ，但 5'-单磷酸盐衍生物通过抑制聚合酶δ而将所有 4 种天然 dNTP 的掺入抑制约 55%。

抗病毒活性

在人肺成纤维细胞系（MRC-5）、人胚肾（HEK）细胞和人包皮成纤维（MRHF）细胞中进行的病毒产量减少试验、DNA 杂交试验和空斑减少试验中，马立巴韦可抑制人 CMV 复制。随着细胞系和试验终点的不同，EC₅₀值在 0.03-2.2μM 范围内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对 CMV 临床分离株的抗病毒活性。在 DNA 杂交试验和空斑减少试验中，中位 EC₅₀值分别为 0.1μM（n = 10，范围 0.03-0.13μM）和 0.28μM（n = 10，范围 0.12-0.56μM）。在 4 种人 CMV 糖蛋白 B 基因型（gB1、gB2、gB3 和 gB4 分别为 n = 2、1、4 和 1）中未见 EC₅₀值存在明显不同。

联合抗病毒活性

当马立巴韦与其他抗病毒化合物联合检测时，发现与更昔洛韦联合使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其 EC₅₀值下与马立巴韦联合使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所抑制的 pUL97 激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。

病毒耐药性

在细胞培养试验中：

在细胞培养试验中选择马立巴韦耐药病毒株，并对其进行基因型和表型表征，已鉴定氨基酸置换导致对马立巴韦的敏感性降低。pUL97 中已鉴定的置换包括 L337M、V353A、L397R、T409M 和 H411L/N/Y。这些置换导致敏感性降低 3.5 倍->200 倍。在 pUL27 中还鉴定出其他氨基酸置换：R233 S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC 和 301-311del，这些置换导致敏感性降低 1.7-4.8 倍。

在临床试验中：

在评价马立巴韦治疗 120 例对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者的 II 期试验 202 中，对 34 对病毒学失败样本进行了 pUL97（氨基酸 270 至 482）和 pUL27（氨基酸 108 至 424）选择区域的 DNA 序列分析。有 25 例治疗中出现马立巴韦耐药的患者与以下置换有关，分别为 pUL97 F342Y（敏感性降低 4.5 倍）、T409M（降低 78 倍）、H411L/Y（降低 69 和 12 倍）和/或 C480F（降低 224 倍）。

在评价马立巴韦治疗对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的患者的 III 期试验 303 中，对接受马立巴韦治疗的患者的 134 对序列进行了 pUL97 和 pUL27 整个编码区的 DNA 序列分析。在 58 例受试者（47 例受试者为治疗失败，11 例受试者为复发）中检测到治疗期间出现的 pUL97 置换 F342Y（4.5 倍）、T409M（78 倍）、H411L/N/Y（分别为 69 倍、9 倍和 12 倍）和/或 C480F（224 倍）。1 例在基线时 pUL27 L193F 置换的受试者（对马立巴韦的敏感性降低 2.6 倍）未达到主要终点。

交叉耐药

在细胞培养试验和临床试验中观察到马立巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间存在交叉耐药。

缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）耐药相关 pUL97 置换 F342 S/Y、K355del、V356 G、D456N、V466 G、C480R、P521L 和 Y617del 使对马立巴韦的敏感性降低>4.5 倍。尚未评价其他更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药通路对马立巴韦的交叉耐药。pUL54DNA 聚合酶置换导致对更普洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸耐药，但仍对马立巴韦敏感。

pUL97 F342Y 和 C480F 置换是马立巴韦治疗期间出现的耐药相关置换，导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦的敏感性降低>1.5 倍，降低倍数与更昔洛韦/缬更昔洛韦表型耐药相关。尚未确定这些置换所致更昔洛韦/缬更昔洛韦交叉耐药的临床意义。马立巴韦耐药病毒株对西多福韦和膦甲酸仍然敏感。此外，尚无评价马立巴韦耐药相关 pUL27 置换对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸交叉耐药的报告。鉴于这些药物缺乏 pUL27 耐药相关置换，预期 pUL27 马立巴韦置换不会产生交叉耐药。

【临床药理】

药效动力学

暴露-效应

在评价本品 400 mg 每日两次给药以及 2 倍和 3 倍推荐剂量每日两次给药的剂量范围探索研究中，未观察到暴露量与病毒载量或血浆 CMV DNA 不可定量概率的量效关系。在评价马立巴韦片 400 mg 每日两次剂量的 III 期研究 303 中，第 8 周时马立巴韦暴露量增加与确认血浆 CMV DNA<LLOQ（定量下限）的概率增加无相关性。

心脏电生理学

在 3 倍推荐剂量（约为推荐剂量给药后观察到的峰浓度的 2 倍）下，本品未使 QT 间期延长至有临床意义的程度。

药代动力学

本品的药理活性源于母体药物。口服给药后，50-1600 mg 单次给药（推荐剂量的 0.125-4 倍）和高达 2400 mg/天的剂量多次给药（推荐日剂量的 3 倍）后，血浆马立巴韦暴露量（C_max和 AUC）大致与剂量成比例增加。马立巴韦 PK 与时间无关。每日两次给药后，在 2 天内达到稳态，C_max和 AUC 的平均蓄积比范围为 1.37-1.47。

本品给药后马立巴韦的药代动力学特性见表 5。多次给药的药代动力学参数见表 6。

特殊人群

基于年龄（18-79 岁）、性别、人种（白人、黑人、亚裔或其他）、种族（西班牙裔/拉丁裔或非西班牙裔/拉丁裔）、体重（36-141 kg），马立巴韦的药代动力学无临床显著性差异。

肾功能损伤

轻度、中度或重度肾损害患者无需调整本品的剂量。尚未在终末期肾病（ESRD）患者（包括透析患者）中研究本品给药。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损害患者无需调整本品的剂量。尚未在重度肝损害患者中研究本品给药。

药物相互作用体外研究

基于体外研究，马立巴韦不经由 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A5、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A10 或 UGT2B15 代谢。马立巴韦不被有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3 或胆盐输出泵（BSEP）转运。

在临床相关浓度下，本品与以下代谢酶或转运体的底物合并用药时，预期不会发生具有临床意义的相互作用：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1、UGH1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7；P-gp；BSEP；多药及毒素外排转运蛋白（MATE）1/2K；有机阴离子转运蛋白（OAT）1 和 OAT3；有机阳离子转运蛋白（OCT）1 和 OCT2；OATP1B1 和 OATP1B3。在一项临床药物相互作用鸡尾酒研究中，与马立巴韦合并用药对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 的底物无影响。

对可能与本品合并用药的其他药物进行了药物相互作用研究。其他药物合并用药对马立巴韦药代动力学的影响总结见表 7，马立巴韦对合并用药的药代动力学的影响总结见表 8。

基于已知的和其他可能显著的与本品的药物间相互作用而给出的剂量建议见表 4。

药物遗传学

尽管在雄性动物中观察到精子直线速度降低（马立巴韦暴露量低于 RHD 时在人体中观察到的暴露量），但在一项大鼠经口给予高达 400 mg/kg/天马立巴韦的生育力和胚胎-胎仔联合研究中，未观察到对雄性或雌性动物生育力的影响。（参见【药理毒理】）。

对更普洛韦、缬更普洛韦、西多福韦或膦甲酸钠难治（伴或不伴基因型耐药）的成人移植后 CMV感染/疾病的治疗

在一项 III 期、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的优效性试验（NCT02931539，研究 303）中评价了在 352 例使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治的 CMV 感染（包括有或没有已确认的对 1 种或多种研究者分配的治疗（IAT）耐药）的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）患者中，评估与 IAT（更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦）相比，本品的疗效和安全性。并将患有累及中枢神经系统（包括视网膜）的 CMV 疾病的受试者从研究中排除。

受试者按移植类型（HSCT 或 SOT）和筛选 CMV DNA 水平分层，然后以 2：1 的比例随机接受本品 400 mg 每日两次或研究者给予的 IAT，最长 8 周。治疗期完成后，受试者进入为期 12 周的随访期。

试验受试者的平均年龄为 53 岁，大多数受试者为男性（61%）、白人（76%）和非西班牙裔或拉丁裔（83%），两个治疗组的分布相似。IAT 组中最常用的治疗是膦甲酸钠，有 47 例（41%）受试者使用，其次是更昔洛韦或缬更昔洛韦，各有 28 例（24%）受试者使用。6 例受试者接受西多福韦给药，4 例受试者接受膦甲酸钠和缬更昔洛韦合并用药，3 例受试者接受膦甲酸钠和更普洛韦合并用药。基线疾病特征汇总见下表 9。

主要疗效终点

主要疗效终点为第 8 周结束时通过 COBAS®AmpliPrep/COBAS®TaqMan®CMV 检测评估确认的 CMV DNA 水平<LLOQ（即 < 137IU/mL）。关键次要终点为第 8 周结束 CMV DNA 水平<LLOQ 和 CMV 感染症状控制，并维持该治疗作用直至研究第 16 周。

对于主要终点，本品在统计学上优于 IAT（分别为 56% 和 24%），如表 10 所示。

未达到主要终点的原因总结见表 11。

本品在不同移植类型、年龄组以及基线时存在 CMV 综合征/疾病等情况下的治疗效果是一致的。然而，对于 CMV DNA 基线水平高（ ≥ 50000IU/mL）和无基因型耐药性的受试者，本品的疗效不显著（见表 12）。

次要终点

表 13 显示了次要终点的结果，即第 8 周达到 CMV DNA 水平<LLOQ 和症状控制^a并维持至第 16 周。

随访期间病毒学复发：治疗期结束后，马立巴韦片组中 65/131 例（50%）和 IAT 组中 11/28 例（39%）达到 CMV DNA 水平<LLOQ 的受试者在随访期间发生病毒学复发。马立巴韦片组中 58/65 例（89%）和 IAT 组中 11/11 例（100%）的大部分复发发生在研究药物停药后 4 周内；马立巴韦片组中 CMV DNA 水平<LLOQ 后的中位复发时间为 15 天（范围 7，71），IAT 组为 15 天（范围 7，29）（见【注意事项】和【药理毒理】）。

新发症状性 CMV 感染：在整个研究期间，每个治疗组发生新发症状性 CMV 感染的受试者百分比相似（马立巴韦片 6%[14/235]：IAT6%[7/113]）。

总死亡率：评估整个研究期间的全因死亡率。每个治疗组在试验期间死亡的受试者百分比相似（马立巴韦片 11%[27/235]：IAT 11%[13/117]）。

遗传毒性

马立巴韦 Ames 试验和大鼠体内骨髓微核试结果为阴性。在小鼠淋巴瘤试验中，马立巴韦在无代谢活化条件下结果为阳性，在有代谢活化条件下结果为不明确。

生殖毒性

在一项生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，雄性和雌性大鼠经口给予马立巴韦 100、200、400 mg/kg/天。雌性动物自交配前 15 天、整个交配期间至妊娠第 17 天连续给药，雄性动物自交配前 29 天至整个交配期间给药。尽管可见雄性大鼠精子直线运动速度下降[在马立巴韦暴露量低于人推荐剂量（RHD）下人体暴露量时]，但未见对雄性或雌性动物生育力的影响。在 ≥ 100 mg/kg/天剂量下（暴露量约为 RHD 下人体暴露量的一半），可见活胎数减少，早期吸收胎和着床后丢失增加。在 ≥ 200 mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达 400 mg/kg/天（暴露量与 RHD 下人体暴露量相似），未见对胚胎-胎仔生长和发育的影响。

兔在妊娠第 8-20 天经口给予马立巴韦达 100 mg/kg/天（暴露量约为 RHD 下人体暴露量的一半），未见对胚胎-胎仔生长和发育的明显毒性。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 7 天至产后第 21 天经口给予马立巴韦 50、150、400 mg/kg/天，可见子代发育延迟，包括 ≥ 150 mg/kg/天剂量下耳廓张开延迟，以及在 400 mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少相关的睁眼和包皮分离延迟；在 ≥ 150 mg/kg/天剂量下，观察到分别由母体毒性和母体护理不良导致的胎仔存活率下降和窝丢失；在 50 mg/kg/天剂量（暴露量估计低于 RHD 下人体暴露量）下未见影响。各剂量下未见 F2 代的幼仔数量、雄性比例、活仔数量及出生后第 4 天存活率的影响。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了 2 年致癌性试验，经口给药剂量分别达 150 和 100 mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量（暴露量低于 RHD 下人体暴露量）下均未见致癌性。在小鼠中，仅在 150 mg/kg/天剂量组（暴露量低于 RHD 下人体暴露量）雄性小鼠中观察到多个组织的血管瘤、血管肉瘤和血管瘤/血管肉瘤并发的发生率增加，在雄性小鼠 ≤ 75 mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。