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Rx非医保原研药

安迦利（伐莫洛龙口服混悬液）

Vamorolone Oral Suspension

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2024年12月6日

成份

本品活性成份为伐莫洛龙。

化学名称：17α,21-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₈O₄

分子量：356.46

辅料：甘油、黄原胶、三氯蔗糖、无水磷酸氢二钠、一水枸橼酸、橙味剂 PHL-190486、苯甲酸钠、稀盐酸和纯化水。

规格

100 mL：4 g

适应症

适用于 4 岁及以上...登录

用法用量

本品应在具有杜氏肌营...登录

儿童用药

参见【用法用量】。本品在 4 岁以下儿童中的安全性和疗效尚未得到证实。

不良反应

由于临床试验是在不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能无法反映临床实际发生率。

安全性特征汇总：

在 6 mg/kg/天剂量下，本品最常见的不良反应包括类库欣外貌（28.6%）、呕吐（14.3%）、体重增加（10.7%）和易激惹（10.7%）。这些不良反应呈剂量依赖性，通常在治疗开始后的前几个月内较为多见，随着治疗的持续会逐渐减轻或趋于稳定。

本品可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制程度与药物剂量及治疗持续时间相关。急性肾上腺功能不全（肾上腺危象）是一种严重的不良反应，在应激增加突然减量或中断本品治疗时可能出现。

不良反应列表：

按照 MedDRA 系统器官分类和频率，下表列出了在安慰剂对照临床试验中患者接受本品 6 mg/kg/天给药的不良反应（合并集 1）。发生频率的定义如下：分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）、十分罕见（<1/10000）（包括孤立病例）、未知（无法根据已有数据进行估计）。

表 2. 不良反应

系统器官分类（SOC）	不良反应（首选术语）	发生频率
内分泌系统疾病	类库欣	十分常见
代谢及营养类疾病	体重增加食欲增加	十分常见
精神类疾病	易激惹	十分常见
胃肠系统疾病	呕吐	十分常见
	腹痛	常见
	上腹痛	常见
	腹泻	常见
神经系统疾病	头痛	常见

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特定不良反应的描述：

类库欣外貌

在 6 mg/kg/天组，本品最常见的不良反应是类库欣外貌（皮质醇增多症），发生率为 28.6%。在 2 mg/kg/天组，类库欣外貌的发生率较低（6.7%）。临床试验报告的类库欣外貌主要为轻至中度的“面部脂肪增加或“面部呈圆形”。多数患者在开始治疗后的前六个月内出现类库欣外貌（6 mg/kg/天组，治疗 0 至 6 个月的患者发生率为 28.6%，治疗 6 至 12 个月的患者发生率为 3.6%），没有患者因此终止治疗。

行为问题

在治疗开始后的六个月内，6 mg/kg/天组有 21.4% 的受试者报告行为问题，高于 2 mg/kg/天组（16.7%）和安慰剂组（13.8%），主要是轻度易激惹事件发生频率较高（6 mg/kg/天组为 10.7%，2 mg/kg/天组或安慰剂组未报告此类事件）。多数行为问题出现在开始治疗的前三个月内，无需停药即可消退。在开始治疗的第 6 至 12 个月内，两个剂量组发生行为问题的频率均有所下降（6 mg/kg/天组为 10.7%，2 mg/kg/天组为 7.1%）。

体重增加

本品与食欲增加和体重增加相关。在 6 mg/kg/天组，多数体重增加出现在开始治疗后的 6 个月内（治疗前 6 个月内的发生率为 17.9%，治疗开始后 6 至 12 个月的发生率为 0）。2 mg/kg/天组（发生率 3.3%）与安慰剂组（发生率 6.9%）体重增加发生率相似。在本品治疗前和治疗期间，应根据 DMD 患者的营养管理指南，提供符合患者年龄的饮食建议。

戒断体征和症状：

本品治疗超过一周后，如果突然减量或停药，可能会引发肾上腺危象。

儿童人群：

在接受本品治疗的 DMD 儿科患者中，不良反应的发生频率和类型与 4 岁及以上的患者相似。

7 岁以上患者的不良事件类型和发生频率与 4 至 7 岁患者相似。在 2-6 mg/kg/天剂量下，观察到 5 岁以下患者的行为问题发生率高于 5 岁以上的患者。

目前尚无关于本品对青春期发育产生影响的相关信息。

禁忌

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用本品。

接受皮质类固醇治疗曾发生超敏反应（包括过敏反应）的患者禁用本品。

重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）的患者禁用本品

在治疗开始的前 6 周以及治疗期间，禁止使用活疫苗或减毒活疫苗。

注意事项

内分泌功能改变本品会...登录

药理作用

伐莫洛龙是一种皮质类固醇，通过作用于糖皮质激素受体发挥抗炎和免疫抑制作用。伐莫洛龙在 DMD 患者中发挥疗效的确切机制尚不清楚。

【临床药理】

药效学

在临床试验中，本品能够使晨间皮质醇水平呈剂量依赖性降低。皮质类固醇治疗与内源性皮质醇浓度抑制和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损有关，临床试验观察到白细胞计数和淋巴细胞计数呈剂量依赖性增加。

心脏电生理学：在批准的推荐剂量的 1.6 倍时，本品不会引起平均 QTc 间期增加>20 毫秒（ms）。

药代动力学

吸收

给药后，本品吸收良好并能迅速分布于组织中。在与食物同服后，T_max中位数约为 2 小时（范围为 0.5 小时至 5 小时）。

食物的影响：与空腹给药相比，在餐后服用本品可使最大血药浓度（C_max）降低 8%，达到血药浓度最大值（T_max）的时间延迟 1 小时。本品与食物同服时，通过药时曲线下面积（AUC）测量的全身吸收可能增加 14%。观察到的吸收差异并未导致有临床意义的暴露差异，因此，本品可与食物同服或不同服。

分布

根据群体药代动力学分析，体重为 20 kg 的 DMD 患者在本品给药后表观分布容积为 28.5L。在体外实验中，蛋白质结合率为 88.1%。血液/血浆比约为 0.87。

生物转化

本品通过多种 I 期和 II 期的代谢途径进行代谢，包括葡萄苷酸化、羟基化和还原等过程。主要的血浆和尿液代谢物是通过直接的葡萄苷酸化以及氢化和随后发生的葡萄苷酸化形成的。尚不明确特定的 UGT 和细胞色素 P450 酶是否参与本品的代谢过程。

消除

本品主要消除途径是代谢，代谢物通过尿液和粪便排出体外。根据群体药代动力学分析，体重为 20 kg 的 DMD 患者随餐服用本品的清除率为 58L/h。本品的终末消除半衰期约为 2 小时。

本品剂量约 30% 以粪便的形式排出（15.4% 原型药），而本品剂量的约 57% 则以尿液的形式排出（<1% 的原形药）。尿液中的主要代谢产物是葡萄糖醛酸苷。

线性/非线性

无论是单次还是多次给药，本品的药代动力学均呈线性，暴露量随剂量呈比例增加。重复给药不会导致本品的蓄积。

特殊人群

肝功能不全

通过一系列研究确定了在人体中本品对中度肝功能损害（Child-PughB 级）的影响。在中度肝功能不全的受试者中，本品的 C_max和 AUC_0-inf的值分别高出与其年龄、体重和性别相仿的健康成人约 1.7 倍和 2.6 倍。对于中度肝功能不全患者，体重不超过 40 kg 的剂量应调整为 2 mg/kg/天，体重达到或超过 40 kg 的剂量应调整为 80 mg/天。

根据现有数据，本品的暴露量增加与肝功能不全的严重性呈正相关。预计轻度肝功能不全（Child-PughA 级）患者的药物暴露量不会有显著增加，因此无需进行剂量调整。

对于重度肝功能不全（Child-PughC 级）患者，目前尚无使用本品的经验，因此不建议这类患者使用本品。

肾功能不全

目前尚无肾功能不全患者的临床经验。本品并不以原型药的形式经肾脏排泄，因此，因肾功能不全导致暴露量增加的可能性较低。

转运蛋白介导的相互作用

本品不是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、MATE1 或 BSEP 的抑制剂。在体外实验中，本品对 OAT3 和 MATE2-K 转运体显示弱抑制作用。本品不是 P-gp、BCRP、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K 或 BSEP 的底物。

儿童患者

通过群体药代动力学估计，每天伐莫洛龙 6 mg/kg 给药后，稳态下 4 至 7 岁儿童体内伐莫洛龙的几何平均 C_max和几何平均 AUC 分别为 1200 ng/mL（CV% = 26.8）和 3650 ng/mL·h。

临床试验

在一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂和阳性对照研究（研究 1）评价了伐莫洛龙口服混悬液治疗杜氏肌营养不良（DMD）的有效性。研究将 121 例 DMD 患者随机分配至以下治疗组：伐莫洛龙 6 mg/kg/天（n = 30）、伐莫洛龙 2 mg/kg/天（n = 30）、阳性对照药泼尼松 0.75 mg/kg/天（n = 31）或安慰剂（n = 30）。经过 24 周治疗后（第一个周期，用于主要疗效评价指标分析），原本接受泼尼松或安慰剂治疗的患者按照随机分配方案，被重新分配至伐莫洛龙 6 mg/kg/天或 2 mg/kg/天继续接受 20 周的治疗（第二个周期）。研究纳入了入组时 4 岁至 7 岁（不包含 7 岁）、未经糖皮质激素治疗且有活动能力的 DMD 男性患者。

主要疗效指标为与安慰剂相比，伐莫洛龙 6 mg/kg/天组从基线到第 24 周的由卧位至站立所需时间试验（TTSTAND）速度的变化。TTSTAND 速度是肌肉功能指标，测量患者从仰卧位（地板）至直立位所需的时间。关键次要疗效指标包括从基线至第 24 周 TTSTAND 速度（伐莫洛龙 2 mg/kg/天 vs 安慰剂）、6 分钟步行试验（6MWT）距离（伐莫洛龙 6 mg/kg/天 vs 安慰剂和 2 mg/kg/天 vs 安慰剂）和奔跑/步行 10m（TTRW）速度（伐莫洛龙 6 mg/kg/天 vs 安慰剂和 2 mg/kg/天 vs 安慰剂）的变化。6MWT 测量患者在 6 分钟内在平坦、坚硬的表面上行走的距离，TTRW 测量患者跑步或步行 10 米所需的时间。按上述顺序进行固定的序贯测试评估关键次要疗效指标。

伐莫洛龙 6 mg/kg/天组达到了主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比，伐莫洛龙 6 mg/kg/天组和 2 mg/kg/天组的 TTSTAND 速度变化和 6MWT 距离变化与安慰剂相比具有统计学显著性，但 TTRW 与安慰剂相比无统计学显著性。

表 3. 与安慰剂相比，6 mg/kg/天组和 2 mg/kg/天组的 TTSTAND、6MWT 和 TTRW 从基线至第 24 周的变化

参数	安慰剂	2 mg/kg/天	6 mg/kg/天
TTSTAND 速度（次/秒）基线平均较基线变化与安慰剂的差异（95% CI） p 值	0.200 -0.012 N/A N/A	0.184 0.033 0.045 （0.008， 0.082） 0.017	0.186 0.048 0.060 （0.023， 0.098） 0.002
6MWT 距离（米）基线平均较基线变化与安慰剂的差异（95% CI） p 值	355 -14 N/A N/A	316 27 40 （13， 68） 0.004	313 29 42 （16， 69） 0.002
TTRW 速度（米/秒）基线平均较基线变化与安慰剂的差异（95% CI） p 值	1.735 0.014 N/A N/A	1.563 0.141 0.127 （-0.026， 0.281） 0.103	1.600 0.258 0.244 （0.093， 0.395） 0.002

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基线值以描述性统计量（平均值）表示。平均变化和差异是基于模型的最小二乘均值和平均差异。正值表示与基线值相比有所改善。

*主要终点

6 mg/kg/天组第 24 周时观察到所有下肢功能测量结果的改善基本可以持续 13 至第 48 周，2 mg/kg/天组在各疗效评价指标的表现存在差异，第 48 周时 TTSTAND 速度和 6MWT 出现显著下降，与 6 mg/kg/天组相比具有临床显著差异，NSAA 评分仅略有降低。

研究 1 观察到从泼尼松 0.75 mg/kg/天组转入伐莫洛龙 6 mg/kg/天组的患者在运动功能终点方面的获益维持，转入伐莫洛龙 2 mg/kg/天组的患者运动功能出现下降。

毒理研究

遗传毒性

伐莫洛龙 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

本品未进行生殖毒性试验。犬连续 39 周经口给予伐莫洛龙 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组雄性动物可见睾丸中精母细胞和精细胞变性，附睾中可见少精症和生殖细胞碎片，所有剂量组雌性动物卵巢均无黄体。睾丸毒性无影响剂量（10 mg/kg）下雄性动物的血浆暴露量（AUC）低于人最大推荐剂量（300 mg/天）下的血浆暴露量（AUC）。

采用临床相关剂量在妊娠小鼠、大鼠、仓鼠和兔中进行的皮质类固醇药物的动物生殖毒性试验结果显示，上腭裂的发生率增加。在部分动物种属中观察到胚胎-胎仔死亡、宫内发育迟缓和动脉导管收缩的发生率增加。

致癌性

本品尚未进行致癌性试验。

幼龄动物毒性

幼龄小鼠于 21 日龄至 81 日龄经口给予伐莫洛龙 15、30、100 mg/kg/天，未见对神经行为学功能、性成熟和生殖功能的不良影响，在所有剂量下均可见肾上腺皮质萎缩、肝脏变性/坏死和淋巴组织中淋巴细胞减少，未确定一般毒性的无影响剂量。小鼠在低剂量（15 mg/kg/天）下的血浆暴露量（AUC）低于人最大推荐剂量（300 mg/天）下的血浆暴露量（AUC）。

上市许可持有人

Santhera Pharmaceuticals（Deutschland）GmbH

生产企业

Purna Pharmaceuticals NV/SA

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