美罗华（利妥昔单抗注射液）

100 mg/10 mL

500 mg/50 mL

美罗华应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。

在一些使用本品治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期 B 细胞耗竭的后果尚不明确。

国外临床试验中的不良反应

血液肿瘤临床试验经验

美罗华单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差 2% 的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见， ≥ 1/10；常见， ≥ 1/100--<1/10；不常见， ≥ 1/1000--<1/100。

美罗华单药治疗/维持治疗

下表 1 的不良反应来自于多个美罗华单组研究，包括 356 例低级别或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次美罗华单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了 671 例滤泡性淋巴瘤患者接受美罗华维持治疗的数据，患者接受 R-CHOP、R-CVP 或 R-FCM 方案诱导治疗，缓解后继续为期 2 年的美罗华维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后 12 个月或美罗华维持治疗后 1 个月的不良反应都进行报告。

美罗华联合化疗用于 NHL 和 CLL

下表 2 所列不良反应来自于对照的临床试验中的美罗华治疗组，是在美罗华单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202 例接受 R-CHOP 方案治疗的 DLBLC 患者，234 和 162 例分别接受 R-CHOP 方案和 R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及 397 例先前未经治疗的 CLL 患者和 274 例复发/难治性 CLL 患者，这些患者接受了美罗华联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）。

美罗华组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于<2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。

美罗华联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用美罗华联合 CVP、CHOP 或 FC 的安全性具有可比性。

部分严重不良反应的详细信息

输液反应

单药治疗-4 周治疗

在临床试验中有超过 50% 的患者报道了输液反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与美罗华输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。

在接受美罗华联合化疗药物治疗期间，12% 的患者在第一个疗程出现了重度输液反应，之后的疗程中输液反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于 1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。

在首次标准美罗华输注耐受良好的患者中进行的一项 90 分钟美罗华输注安全性特征的研究（U4391 g）中，363 例评估患者中，90 分钟输注美罗华 2 个周期后一天内和/或一天后 3-4 级输液反应的发生率是 1.1%（95%CI[0.3%，2.8%]）。90 分钟输注速率时任何周期（2-8 周期）的 3-4 级输液反应的发生率是 2.8%（95%CI[1.3%，5.0%]）。未观察到严重致死的输液反应。

感染

单药治疗-4 周治疗

美罗华导致了 70%-80% 的患者 B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中 30.3% 发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9% 的患者发生重度感染事件（3/4 级），包括脓毒症。

美罗华治疗观察到整体较高频率的感染，包括 3-4 级感染。在 2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。

来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多灶性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。

未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为 12.3%，CVP 组为 16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为 4.3%，CVP 组为 4.4%。未报告危及生命的感染。

在 R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组 2-4 级感染的总发生率为 45.5%，CHOP 组为 42.3%。

R-CHOP 组的 2-4 级真菌感染发生率更高（R-CHOP 组 4.5% vs CHOP 组的 2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组 2-4 级带状疱疹的发生率（4.5%）高于 CHOP 组（1.5%）。患者发生 2-4 级感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为 R-CHOP 组 55.4% 和 CHOP 组 51.5%。

在 CLL 患者中，3 级或 4 级乙型肝炎（原发性和再激活）的发生率在采用 R-FC 方案和 FC 方案的患者中分别为 2% 和 0%。

血液学事件

单药治疗-4 周治疗

4.2% 的患者中观察到重度（3 和 4 级）中性粒细胞减少症，1.1% 的患者中观察到重度的贫血，1.7% 的患者中观察到重度的血小板减小症。

2 年的维持治疗（NHL）

美罗华组 3-4 级白细胞减少症（观察组 2% vs 美罗华组 5%）和中性粒细胞减少症（观察组 4% vs 美罗华组 10%）的发生率高于观察组。美罗华组 3-4 级血小板减少症的发生率较低（观察组 1% vs 美罗华组<1%）。在接受美罗华诱导治疗结束后 B 细胞恢复患者中近一半的患者 B 细胞水平恢复至正常水平需要 12 个月或更多时间。

在美罗华联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4 级白细胞减少症（R-CHOP 组 88%，CHOP 组 79%，R-FC 组 23%，FC 组 12%），中性粒细胞减少症（在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中 R-CVP 组 24%，CVP 组 14%，R-CHOP 组 97%，CHOP 组 88%，R-FC 组 30%，FC 组 19%）的报告频率较高。然而，接受美罗华联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在美罗华联合 FC 组中，中性粒细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。

3-4 级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在 CLL 一线治疗的临床研究中，分别有 4% 的 R-FC 组患者和 7% 的 FC 组患者报告了 3/4 级贫血；分别有 7% 的 R-FC 组患者和 10% 的 FC 组患者报告了 3/4 级血小板减少症。在复发/难治性 CLL 的临床研究中，R-FC 组 3/4 级贫血不良事件的发生率为 12%，FC 组为 13%；R-FC 组 3/4 级血小板减少症不良事件的发生率为 11%，FC 组为 9%。

心血管事件

单药治疗-4 周治疗

治疗期间，18.8% 患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在美罗华输注过程中，报告了 3 或 4 级心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。

2 年的维持治疗（NHL）

两组 3-4 级心脏疾病发生率基本一致。观察组中<1% 的患者和美罗华组 3% 的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（<1%）、心肌缺血（<1%）。

R-CHOP 试验中，R-CHOP 组（6.9% 的患者）3-4 级心律失常发生率高于 CHOP 组（1.5% 的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注美罗华时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的 3 和 4 级心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在 R-CHOP 和 CHOP 组间没有观察到差异。

诱导治疗后，对照组和美罗华组的中位 IgG 水平都低于正常范围的下限（<7 g/L）。之后，对照组的中位 IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在美罗华治疗期间保持不变。整个 2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例美罗华组约为 60%，而对照组下降（2 年后为 36%）。

治疗期间，第一个疗程时 R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的 2% 患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中 1.5% 的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。

在 CLL 患者中，3 级或 4 级神经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为 4%，FC 组为 4%；复发/难治性临床研究：R-FC 组为 3%，FC 组为 3%）。

特殊人群

单药治疗-4 周治疗

老年患者（ ≥ 65 岁）

老年患者（ ≥ 65 岁）与较年轻患者任何不良反应（88.3% 与 92.0%）以及 3 级和 4 级不良反应（16.0% 与 18.1%）的发生率相似。

联合治疗

老年患者（ ≥ 65 岁）

对于先前未经治疗的 CLL 患者和复发/难治性 CLL 患者而言，老年患者（ ≥ 65 岁）发生 3/4 级血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。

高肿瘤负荷

高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的 3 和 4 级不良反应发生率（25.6% vs 15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% vs 89.2%）。

复发后再治疗

再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0% vs 89.7%）以及 3 和 4 级不良反应（13.3% vs 14.8%）的发生率相似。

其他临床试验中的经验

恶性肿瘤

在其他临床研究中，观察到采用美罗华治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为 0.8/100 人年至 2.05/100 人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。

低丙种球蛋白血症

在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为 IgA、IgG 或 IgM 低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在 6 个月时有 27%、58% 和 51% 的人 IgA、IgG 和 IgM 偏低，IgA、IgG 和 IgM 偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。

国内临床试验中不良反应

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在 63 例 CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组 32 例，对照组 31 例）。试验组为美罗华 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组为标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中本品在化疗周期第 1 天使用，剂量为 375 mg/m² BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为 51.6% 和 50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约 25%，其次是寒战和发热，约 20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括 1 例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与美罗华无关。4 个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC 分级）经比较，差异无统计学意义。

上市后使用经验

非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病

本节中所报告的（罕见、非常罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。

在美罗华上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）。

作为美罗华安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：

心血管系统：主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。

呼吸系统：罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输液反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。

血液和淋巴系统：有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。

皮肤和附件：罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的个案报告。

中枢神经系统：有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断 PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别 PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。

罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。美罗华治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。

整体：血清疾病样反应，罕有报告。

感染及侵染类疾病：在接受美罗华和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受美罗华的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用美罗华的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒 CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性白质脑病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。

有 Kaposi’s 肿瘤史的患者使用美罗华后曾观察到 Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是 HIV 阳性。

胃肠道：在接受美罗华联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。

实验室异常

非霍奇金淋巴瘤

血液与淋巴系统：

中性粒细胞减少症：最后一次输注美罗华以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。

上市后研究：

在美罗华上市后研究中，开始治疗后观察到了血清 IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的 IgM 水平通常可在 4 个月内恢复到基线水平。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

B 细胞被认为在类风湿性关节炎（RA）及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子（RF）和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。

非霍奇金淋巴瘤

298 例接受单剂或多剂美罗华、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL₁）、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL₂）以及中央室分布容积（V₁）的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。美罗华的中位终末消除半衰期估计值为 22 天（范围：6.1 天至 52 天）。161 例接受 375 mg/m²静脉输注 4 周的患者数据显示，患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响美罗华的 CL₂变化。CD-19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL₂较高。但是，在对 CD-19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL₂的个体差异仍然较大。V₁值随 BSA 和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围（1.53 至 2.32m²）以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V₁变异（27.1% 和 19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对美罗华的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整美罗华剂量并未明显减低其药代动力学变异性。

203 例首次接受美罗华治疗的 NHL 患者，接受美罗华 375 mg/m²每周静脉输注给药，连续 4 周。第 4 次输注后的平均 C_max为 486µg/mL（范围 77.5 至 996.6µg/mL）。美罗华的峰谷血清水平与血液 CD-19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。

在完成末次治疗后 3-6 个月时，仍可在患者血清中检测到美罗华。

37 例 NHL 患者接受美罗华 375 mg/m²每周静脉输注，共 8 周。平均 C_max值随着美罗华连续输注而增加，平均 C_max值从首次输注美罗华后的平均 243µg/mL（范围：16–582µg/mL）上升到第八周的 550µg/mL（范围：171-1177µg/mL）。

6 次 375 mg/m²美罗华联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗，美罗华药代动力学特征与美罗华单药相似。

慢性淋巴细胞白血病

经静脉输注给予美罗华，第 1 疗程剂量为 375 mg/m²，后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m²，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者，共给予 6 个疗程。以 500 mg/m²剂量第 5 次输注后，C_max平均值（n = 15）为 408 μg/mL（范围：97-764 μg/mL）。

全球临床研究

非霍奇金淋巴瘤

美罗华单药治疗

初始治疗，每周一次，连续四周

在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受美罗华治疗，375 mg/m² BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 次。在目标人群中的总体缓解率为 48%（CI_95%：41%-56%），包括 6% 的完全缓解和 42% 的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为 13.0 个月。

在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中 B、C 及 D 组织学亚型患者的总体缓解率（ORR）高于 IWFA 亚型患者（58% vs 12%），最大病灶最大直径 ＜ 5 cm 的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径 ＞ 7 cm 患者（53% vs 38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于 3 个月）（50% vs 22%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为 78%（未移植者 43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的 LDH、节外病变对美罗华的应答率均没有统计意义上的影响（Fisher 检验）。应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为 40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为 59%（p = 0.0186）。但是逐步 logistic 回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步 logistic 回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时 bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。

初始治疗，每周一次，共 8 周

在一个多中心单组研究中，37 位复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受美罗华治疗，375 mg/m² BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 8 周。患者的总体缓解率为 57%（CI_95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%）。缓解患者的中位进展时间为 19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。

初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共 4 周

三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受美罗华治疗，375 mg/m² BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。患者的总体缓解率为 36%（CI_95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间为 9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。

再治疗，每周一次，共 4 周

在一个多中心单组研究中，58 位对先前的美罗华治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受美罗华治疗，375 mg/m² BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的美罗华治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的 60 例再治疗，患者的总体缓解率为 38%（CI_95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间为 17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与美罗华先前治疗的进展时间相比，此结果更有利（12.4 个月）。

美罗华联合化疗方案的初始治疗

初始治疗

在一次开放标记的随机试验中，共有 322 例先前未接受治疗的低级别滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受 CVP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，长春新碱 1.4 mg/m²并在第 1 天达最大量 2 mg，在第 1 至第 5 天给予泼尼松龙 40 mg/m²/天），每 3 周一次，持续 8 个周期，或接受美罗华 375 mg/m² BSA 结合 CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予美罗华。共 321 例患者（162 例接受 R-CVP，159 例接受 CVP）接受治疗，并进行疗效分析。中位随访时间是 53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于 CVP（中位治疗失败时间为 27 个月 vs 7 个月，p＜0.0001，log-rank 检验）。具有肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例 R-CVP 组（80.9%）显著高于 CVP 组（57.2%）。接受 R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较 CVP 组（14.7 个月）明显延长（p＜0.0001，log-rank 检验）。R-CVP 组的中位治疗反应期是 37.7 个月，而在 CVP 组为 13.5 个月（p＜0.0001，log-rank 检验）。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p = 0.029，中心分层的 log-rank 检验）：随访 53 个月时 R-CVP 组的生存率为 80.9% vs CVP 组为 71.1%。

平均 42 个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用 R-CVP 化疗优于 CVP（表 3）。

特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于 CVP 组（p = 0.02，试验中心分层，log-rank 检验；R-CVP 组无事件 3 年生存率为 93%，CVP 组为 85%）。

在整个入选 M39021 研究的人群中，始终都观察到了美罗华联合 CVP 所产生的效益；[根据 BNLI 标准随机分组（否 vs 是），年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁），结外部位的个数（0-1 vs >1），骨髓侵犯（否 vs 是），LDH（升高，未升高），β₂-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（<5 vs ≥ 5），血红蛋白（ ≤ 12 g/dL vs >12 g/dL），IPI（ ≤ 1 vs >1），以及国际预后指数（FLIPI index 0-2 vs 3-5）]。

另外三项美罗华联合 CVP 以外化疗方案（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）随机试验的结果，也显示了缓解率、时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表（表 4）：

美罗华用于维持治疗

初治滤泡性淋巴瘤

一项开放标签、多中心、随机化（1：1）研究纳入 1018 位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受美罗华联合化疗后达到 CR 或者 PR。患者随机分至美罗华单药维持治疗组（375 mg/m²，每 8 周一次，最多 12 次）或者观察组。完成化疗后 8 周开始美罗华维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存（PFS），PFS 的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会（IRC）确定。

参加随机化的患者中，40% 患者的年龄 ≥ 60 岁，70% 患者为 IV 期（Ann Arbor 分期）疾病，96% 的 ECOG 体能状态评分（PS）为 0−1，42% 的 FLIPI 评分为 3–5。在随机分至维持治疗组之前，接受 R-CHOP、R-CVP，R-FCM 治疗的患者分别为 75%，22%，3%；71% 的患者达 CR 或者 CRu，28% 的患者达 PR。

随机分至美罗华单药维持治疗组的患者，PFS 更长（HR：0.54，95% CI：0.42，0.70）。基于研究者评估得出的 PFS 结果与独立评审得到的结果接近。

复发/耐药的滤泡性淋巴瘤

在一项前瞻性、开放、国际多中心 III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到 6 周期 CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松；N = 231）或美罗华加 CHOP 组（R-CHOP，N = 234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有 334 例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到美罗华维持治疗组（N = 167）或对照组（N = 167）中。美罗华维持疗法包括每 3 个月单独滴注美罗华 375 mg/m² BSA 至疾病进展或最多治疗 2 年。

对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访 31 个月显示 R-CHOP 组较之 CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表 5）。

本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为 28 个月。美罗华维持治疗组与观察组相比可使主要终点--无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善（p<0.0001，log-rank 检验）。美罗华组的 PFS 中位值为 42.2 个月，对照组为 14.3 个月。Cox 回归分析证明美罗华维持治疗组与对照组相比，可使疾病进展风险或患者死亡下降 61%（CI_95%：45%-72%）。在第 12 个月美罗华维持治疗组 Kaplan-Meier 估测的 PFS 率为 78%，相比之，对照组为 57%。对总生存时间的分析表明美罗华维持治疗组明显优于对照组（p = 0.0039，log-rank 检验）。美罗华维持治疗组的死亡风险下降了 56%（CI_95%：22%-75%）。

至新的抗淋巴瘤治疗时间中位值美罗华维持治疗组明显长于对照组（38.8 个月 vs 20.1 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。需要进行新治疗的风险降低了 50%（CI_95%：30%-64%）。在接受诱导治疗出现最佳缓解（CR 或 CRu）的患者中，美罗华维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间（DFS）（53.7 个月 vs 16.5 个月，p = 0.0003，log-rank 检验）（表 6）。CR 患者的复发风险下降了 67%（CI_95%：39%-82%）。

无论哪种诱导治疗（CHOP 或 R-CHOP）或对诱导治疗的缓解程度怎样（CR 或 PR），美罗华维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实（表 6）。美罗华维持疗法明显延长了对 CHOP（中位 PFS：37.5 个月对 11.6 个月，p<0.0001）或 R-CHOP（中位 PFS：51.9 个月对 22.1 个月，p = 0.0071）诱导治疗出现缓解患者的中位 PFS。美罗华维持疗法在对试验诱导阶段 CHOP 或 R-CHOP 化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。

美罗华维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别（男性，女性）、年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）、分期（III 期，IV 期）、世界卫生组织（WHO）体力状况分级（0 vs >0）、B 症状（无，有）、骨髓侵犯（无 vs 有）、国际预后指数（IPI：0-2 vs 3-5）、滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI：0-1 vs 3-5）、结节外位点数（0-1 vs >1）、结节位点数（<5 vs ≥ 5）、以前治疗数（1 vs 2）、对以前治疗出现最佳缓解（CR/PR vs 无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白（<12 g/dL vs ≥ 12 g/dL）、β₂-微球蛋白（<3 mg/L vs ≥ 3 mg/L）和 LDH（升高，不升高）。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。

初治的 DLBCL 与 CHOP 联用

在一项随机开放试验中，共有 399 例初治的弥漫大 B 细胞性淋巴瘤老年患者（年龄 60 到 80 岁）或接受标准 CHOP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，第一天；多柔比星 50 mg/m²，第一天；长春新碱 1.4 mg/m²，最大量高达 2 mg 第一天以及第 1-5 天泼尼松 40 mg/m²/天），3 周为一周期，共 8 个周期，或接受美罗华 375 mg/m²加 CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用美罗华。

对所有患者（CHOP = 197 例，R-CHOP = 202 例）进行疗效分析。平均随访时间为 31 个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实 R-CHOP 组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p = 0.0001）。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP 组中位无事件生存期的 K-M 估计值为 35 个月，CHOP 组 13 个月。这等价于风险降低了 41%。24 个月时，R-CHOP 总体生存率的估计值为 68.2%，CHOP 组为 57.4%（p = 0.0071）。60 个月的后续分析证实 R-CHOP 比 CHOP 有益：R-CHOP 总生存率 62.4%，CHOP 为 50.8%（p = 0.0071），等价于风险降低了 32%。

对所有次要终点（反应率、PFS、DFS、反应时间）的分析证实 R-CHOP 较 CHOP 有益。8 周期治疗后 R-CHOP 组 CR 为 76.2%，CHOP 组为 62.4%（p = 0.0028），疾病进展风险降低 46%，复发风险降低 51%。

在所有的患者亚组（性别、年龄、IPI、Ann Arbor 分期、ECOG、β₂-微球蛋白、LDH、白蛋白、B 症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计），无事件生存和总的生存风险率（R-CHOP vs CHOP）低于 0.83 和 0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI]，R-CHOP 治疗对低风险和高风险患者均有益。

在国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（POLARIX，GO39942）中，对维泊妥珠单抗在 879 名既往未经治疗的 DLBCL 患者中的有效性进行了评价。

符合入组条件的患者年龄为 18-80 岁，IPI 评分为 2-5，ECOG 体能状态为 0-2。组织学包括 DLBCL（NOS、ABC、GCB）、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL；NOS、双打击、三打击）和其他大 B 细胞淋巴瘤亚型（EBV 阳性、富于 T 细胞/组织细胞）。患者无已知的中枢神经系统淋巴瘤或>1 级的周围神经病。

患者以 1：1 的比例随机接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 或 R-CHOP 治疗 6 个周期，每个周期 21 天，之后两组均接受额外两个周期的美罗华单药治疗。根据 IPI 评分（2 vs 3-5）、是否存在巨大肿块（病灶 ≥ 7.5 cm）和地理区域对患者进行分层。

在第 1-6 周期的第 1 天以 1.8 mg/kg 静脉输注维泊妥珠单抗。R-CHP 或 R-CHOP 也在第 1-6 周期的第 1 天开始给药，之后在第 7-8 周期的第 1 天给予美罗华单药。每个治疗组给药方案如下：

总体上，两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征平衡。中位年龄为 65 岁（范围：19-80 岁），53.6% 的患者为白人，53.8% 为男性。43.8% 的患者存在巨大肿块，38.0% 的患者 IPI 评分为 2，62.0% 的患者 IPI 评分为 3-5，88.7% 的患者存在 3 期或 4 期疾病。大多数患者（84.2%）分型为 DLBCLNOS（包括 ABC 和 GCB）。通过基因表达谱分析，33.1% 的患者为活化 B 细胞样（ABC）DLBCL，52.7% 的患者为生发中心 B 细胞样（GCB）DLBCL。

该研究主要终点为研究者评估的无进展生存期。主要分析时，中位随访时间为 28.2 个月。在既往未经治疗的 DLBCL 患者中，接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 与 R-CHOP 相比，研究者评估的无进展生存期显示出具有统计学和临床意义的提高。表 7 和图 2 总结了主要分析时的有效性结果。

更新分析时（中位随访时间 39.7 个月），研究者评估的无进展生存期结果与主要分析一致（分层 HR = 0.76，[95% CI：0.60，0.97]）。

采用 FACT/GOG-Ntx 问卷评估患者报告的周围神经病。评分范围为 0-44，得分越高反映周围神经病越轻，HRQoL 越高。两组患者在基线时报告的周围神经病程度均较低。在治疗期间，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组（基线调整后的平均范围：0.22 至-2.71）中大多数患者周围神经病加重程度（即评分降低）低于 R-CHOP 组（基线调整后的平均范围：0.01 至-3.51）。R-CHOP 组（第 4 周期）的患者较维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组（第 6 周期）的患者更早出现周围神经病加重。治疗完成时，两组周围神经病水平均恢复至接近基线水平。

全球临床研究 GO39942 中共入组中国患者 165 例。中国亚组的有效性结果显示出与全球人群相一致的获益。主要分析时（中位随访时间 17.2 个月），维泊妥珠单抗联合 R-CHP 可使研究者评估的疾病进展或死亡的风险降低 34%（未分层 HR = 0.66，[95%CI：0.35，1.26]）。更新分析时（中位随访时间 28.7 个月），研究者评估的无进展生存期结果与主要分析一致（未分层 HR = 0.71，[95% CI：0.41，1.22]）。

在一项国际、多中心、开放研究（GO29365）中评价了维泊妥珠单抗联合 BR（苯达莫司汀、美罗华）治疗的有效性。

研究入组了不适合接受自体造血干细胞移植（HSCT）且接受至少一种既往全身化疗方案后出现复发或难治性疾病的患者；既往接受过同种异体 HSCT 治疗的患者、中枢神经系统淋巴瘤患者、转化型滤泡性淋巴瘤（FL）患者和 3b 级 FL 的患者不予入组。共 80 例既往经过系统治疗的 DLBCL 患者被纳入该研究的随机队列。

试验组第 1 周期第 2 天和第 2-6 周期第 1 天静脉给予维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg，第 1 周期第 2 天和第 3 天以及第 2-6 周期第 1 天和第 2 天每日静脉给予苯达莫司汀 90 mg/m²。第 1-6 周期第 1 天静脉给予美罗华 375 mg/m²。对照组仅给予与试验组相同的苯达莫司汀和美罗华治疗。

研究的主要终点是治疗结束时（第 6 周期第 1 天或末次研究治疗后的 6-8 周）由独立审查委员会（IRC）评估的完全缓解（CR）率。有效性结果总结见表 8。

80 例受试者以 1：1 的比例随机分配患者接受维泊妥珠单抗联合 BR 治疗或 BR 治疗 6 个周期，每个周期 21 天。按照患者对末次既往治疗的缓解持续时间 ≤ 12 个月或>12 个月进行分层。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征大体平衡。中位年龄为 69 岁（范围：30-86 岁），71% 的患者为白人，66% 为男性。大多数患者（98%）患有 DLBCL（非特指型，NOS）。总体而言，48% 的患者患有活化 B 细胞样（ABC）DLBCL，40% 的患者患有生发中心 B 细胞样（GCB）DLBCL。患者不适合接受 HSCT 治疗的主要原因包括年龄（40%）、对挽救治疗应答不足（26%）和既往移植失败（20%）。既往治疗线数的中位值为 2（范围：1-7），29% 的患者接受过一线既往治疗，25% 的患者接受过 2 线既往治疗，46% 的患者接受过 3 线或以上既往治疗。80% 的患者患有难治性疾病。

总生存期（OS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 OS 为 12.4 个月（95% 置信区间：9.0，32.0），对照组的中位 OS 为 4.7 个月（95% 置信区间：3.7，8.3）。两组的 OS 风险比为 0.42（95% 置信区间：0.24，0.73）。

研究者评估的无进展生存期（PFS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 PFS 为 7.5 个月（95% 置信区间：4.9，17.0），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.5，3.7）。两组 PFS 风险比为 0.33（95% 置信区间：0.20，0.56）。

先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病

有两项随机（1：1）、多中心、开放标签研究评估了美罗华的安全性和疗效，这两项研究在以前未治的 CLL[研究 1（n = 817）]或者以前治疗过的 CLL[研究 2（n = 552）]患者中比较了单独使用 FC 或者 FC 联合美罗华最多 6 个周期的数据。患者接受每个周期的第 1、2 和 3 天氟达拉滨 25 mg/m²/天和环磷酰胺 250 mg/m²/天，联合或者不联合美罗华。在这两项研究中，71% 的 CLL 患者接受 6 个周期、90% 接受至少 3 个周期的包含美罗华的治疗方案。

在研究 1 中，30% 的患者是 65 岁及以上，31% 是 BinetC 期，45% 出现 B 症状，99% 以上 ECOG 体能状态评分（PS）为 0−1，74% 是男性，100% 是白人。在研究 2 中，44% 的患者是 65 岁及以上，28% 出现 B 症状，82% 曾经接受烷化剂、18% 曾经接受氟达拉滨，100% 的 ECOGPS0−1，67% 是男性并且 98% 是白人。

这两项研究的主要研究终点是无进展生存（PFS），无进展生存的定义是从随机化至病情进展、复发或者死亡的时间，由研究者（研究 1）或者独立审核委员会（研究 2）判断。研究 2 中研究者评估的结果得到独立审核委员会评估结果的支持。疗效结果见表 9。

在这两项研究中，243/676（36%）位美罗华治疗的患者是 65 岁及以上，100（15%）位美罗华治疗的患者是 70 岁及以上。老年患者亚组的探索性分析结果见表 10。

国内临床研究

初治的 DLBCL

国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在 63 例（40-75 岁）CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组 32 例，对照组 31 例。试验组接受美罗华 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组接受标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中本品在化疗周期第 1 天使用，剂量为 375 mg/m² BSA，静脉滴注。结果显示：试验组 CR29.0%，PR54.9%，总有效率 83.9%。对照组 CR31.3%，PR31.3%，总有效率 62.5%。

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的中国研究中，评价了维泊妥珠单抗联合 BR（苯达莫司汀、美罗华）治疗在中国患者中的有效性。该研究纳入了 42 例既往经治的 DLBCL 中国患者。

患者以 2：1 的比例随机接受维泊妥珠单抗联合 BR 或安慰剂联合 BR 治疗 6 个周期，每个周期 21 天。给药方案与 GO29365 研究相同。

该研究的主要终点为治疗结束时（第 6 周期第 1 天或末次研究治疗后的 6-8 周）由独立审查委员会（IRC）评估的的完全缓解（CR）率。POLAROSE 研究的主要终点和总体有效性结果显示中国患者与全球研究 GO29365 患者一致的临床获益。主要分析时的有效性结果总结见表 11。

总生存期（OS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 OS 为 10.6 个月（95% 置信区间：5.5，不可估计），对照组的中位 OS 为 6.5 个月（95% 置信区间：6.0，不可估计）。两组的 OS 风险比为 0.55（95% 置信区间：0.22，1.37）。

研究者评估的无进展生存期（PFS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 PFS 为 4.6 个月（95% 置信区间：3.1，6.4），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.9，4.6）。两组 PFS 风险比为 0.50（95% 置信区间：0.24，1.05）。最终分析时，中位随访时间为 13.6 个月。试验组的中位 PFS 为 4.9 个月（95% 置信区间：3.1，6.6），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.9，4.6）。两组 PFS 风险比为 0.52（95% 置信区间：0.26，1.03）；试验组的中位 OS 为 10.9 个月（95% 置信区间：5.5，16.7），对照组的中位 OS 为 7.7 个月（95% 置信区间：6.0，NE）。两组 OS 风险比为 0.79（95% 置信区间：0.36，1.73）。

遗传毒性：尚未进行相关研究。

生殖毒性：妊娠食蟹猴器官形成期（交配后 20 天至 50 天）静脉给药，交配后第 20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5 或 75 mg/kg/天，第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或 100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体 2 g 剂量下暴露量的 80%（以 AUC 计）。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织 B 细胞减少。

完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括 B 细胞及免疫功能恢复。动物连续 3 天、每天 1 次给予利妥昔单抗 0、15、75 mg/kg，随后每周 1 次给予利妥昔单抗 0、20、100 mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第 20 天至产后第 78 天，从交配后第 76 天至第 134 天，以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月内 B 细胞计数和免疫功能恢复正常。

致癌性：尚未进行相关研究。