注射用左亚叶酸钙（重庆华邦）

50 mg(左亚叶酸)

国外临床试验显示，左亚叶酸与 5-氟尿嘧啶合用治疗 336 例患者中，297 例(88.4%)报告不良反应。本品不良反应包括腹泻(47.6%)，食欲不振(47.6%)，恶心、呕吐(46.1%)，口腔黏膜炎(20.5%)，发热(19.0%)。Ⅲ级以上不良反应包括腹泻(14.0%)，食欲不振(13.4%)，恶心呕吐(8.0%)，发热(1.5%)，口腔黏膜炎(0.9%)。实验室检查异常包括白细胞数减少(60.7%)，血红蛋白下降(40.5%)，总蛋白降低(14.5%)，血小板减少(13.7%)。Ⅲ级以上实验室检查异常包括白细胞减少(17.6%)，血红蛋白下降(8.9%)，血小板减少(2.4%)。

严重不良反应：

1.剧烈的腹泻(5% 以上)

剧烈的腹泻有时会引起脱水，应严密监测，出现腹泻应停止用药，进行补液等适当处理。

2.严重的肠炎(发生率不明)

有时会出现出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎等严重肠炎，应严密监测，出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时，应停止给药并进行适当处理。

3.骨髄抑制(发生率不明)

有时会出现全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等骨髄抑制情况，应严密监视，发现异常时，应减量停药并进行适当处理。

4.休克、过敏样症状(发生率不明)

有时会出现休克、过敏样症状，应严密监视，发现出疹、呼吸困难、血压降低等症状时，应立即停药并进行适当处理。

5.大脑白质症状、神经、精神系统障碍(发生率不明)

有时会出现大脑白质症状(初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等)，同时有锥体外系症状、言语障碍、运动失调、眼震颤、意识障碍、痉挛、颜面麻痹、健忘、谵妄、记忆力降低、尿失禁等精神神经症状，应严密监测，出现这些症状时要停止给药。

6.充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛(发生率不明)

有时会出现充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛，应严密监测，发现异常时，应减量停药并进行适当处理。

7.肝功能损害、黄疸(发生率不明)

出现 AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、r-GTP 升高等肝功能损害以及黄疸时，应停止给药并进行适当处理。

8.急性肾功能不全(发生率不明)

有时会出现急性肾功能不全的严重肾功能损害，应严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。

9.间质性肺炎(发生率不明)

有时会出现间质性肺炎，因此当出现有发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状时，应停止给药，进行 X 光等检查，同时给予肾上腺皮质激素等。

10.消化道溃疡(发生率不明)、严重的口腔黏膜炎(0.1%～5% 以下)

有时会出现消化道溃疡、严重的口腔黏膜炎，应严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。

11.手足综合征(发生率不明)

有时会出现手足综合征(手掌、足跖红斑、红肿、胀痛、感觉障碍等)，应严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。

12.弥漫性血管内凝血(DIC)(发生率不明)

有时会出现弥漫性血管内凝血，应定期进行血液检査，发现其症状时，应停止给药并进行适当处理。

13.嗅觉丧失(发生率不明)

有时会出现嗅觉障碍(长期给药病例居多)，甚至嗅觉丧失，应严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。

14.重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell 症候群)、溶血性贫血(发生率不明)。

据报道，氟尿嘧啶类似化合物(替加氟等)可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell 症候群)、溶血性贫血，故用药时应严密监测，发现异常时应停止给药并进行适当处理。

其它不良反应：

有时会出现下列不良反应，应严密监测，发现异常，应减量停药，并进行适当处理。

不良反应发生率

5% 以上	0.1%～5% 以下	发生率不明
消化道注 1)	食欲不振、恶心、呕吐	味觉异常、腹痛、心前区痛、口渴、便秘、齿龈炎	便血、口角炎、舌炎、胸部灼热、腹胀
肝脏	AST(GOT)升高 ALT(GPT)升高 胆红素升高	AL-P 升高 LDH 升高
肾脏		BUN 升高，肌酐升高，蛋白尿	肌酐清除率降低，血尿
神经、精神系统		麻木	眩晕、末梢神经障碍
皮肤	色素沉着、脱毛	脱屑、红斑、表皮剥离、角化	疱疹、浮肿、潮红、瘙痒感，光过敏症
过敏症注 2)		皮疹
循环系统			心电图异常(ST 段升高、T 波倒置等)，胸痛、胸闷
眼		流泪、眼充血、眼垢	结膜炎
其它	发热、低蛋白血症、低白蛋白血症	倦怠感、尿糖、头重感、呼吸困难、颜面浮肿、手指肿胀、鼻衄、肌肉痛	头痛、低钙血症、低钾血症、糖耐量下降、白细胞増加、CRP 升高、低钠血症、嗜酸性白细胞增加

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注 1)疑似溃疡或出血时应停止给药。

注 2)停止给药。

1.严重骨髓抑制患者；

2.腹泻患者；

3.合并重症感染的患者；

4.胸水、腹水多的患者；

5.严重心脏疾病患者或有其既往病史患者；

6.全身情况恶化的患者；

7.对本品成份或氟尿嘧啶有严重过敏症既往病史患者；

8.替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复合制剂使用中或者停药后 7 日以内的患者参照【药物相互作用】项。

药理作用

亚叶酸为四氢叶酸(THF)的 5-甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左旋体，即左亚叶酸。亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为体内转移“一碳基团”载体的生物反应。L-亚叶酸(L-5 甲酰四氢叶酸)快速代谢(依次为 5,10-甲基四氢叶酸，5,10-亚叶酸四氢叶酸)为 L-5-甲基四氢叶酸。L-5-甲基四氢叶酸能够通过其它途径代谢为 5,10-亚甲基四氢叶酸，5,10-亚甲基四氢叶酸通过 FADH₂和 NADPH 辅酶的催化还原，不可逆地转化为 5-甲基四氢叶酸。

使用亚叶酸能够抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)的治疗效果和毒性。

亚叶酸钙能够增强氟尿嘧啶(如 5-氟尿嘧啶)在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。同时使用亚叶酸似乎并不改变 5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学过程。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶(该酶在 DNA 修复和复制中十分重要)。亚叶酸在体内很容易转化成 5,10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。

在日本进行的人体药代动力学研究显示，健康受试者按 125 mg/m²静脉滴注左亚叶酸 2 小时，从静滴开始到 2 小时后达到最高血药浓度，为 7.5 μg/ml，半衰期为 0.67 小时。肿瘤患者按 125 mg/m²和 250 mg/m² 2 h 静脉滴注左亚叶酸，从静滴开始到 2 小时后达到最高血药浓度，分别为 9.7 μg/ml 和 25.9 μg/ml，半衰期分别为 0.92 小时和 1.17 小时。

静脉给药后，血浆中代谢产物 S-methyl tetrahydrofolate(S-5-CH₃-THF)的 C_max及 AUC 与左亚叶酸给药量呈现依赖性増加。

健康受试者按 125 mg/m²静脉滴注左亚叶酸 2 小时，24 h 后左亚叶酸和 S-5-CH₃-THF 尿中累积排泄率分别为 46.4% 和 31.8%。

本品在国内进行的健康受试者药代动力学研究显示，1 小时静脉滴注不同剂量注射用左亚叶酸钙试验制剂(100 mg、200 mg、300 mg 加入 100 mL 生理盐水中)后，血浆中左亚叶酸的浓度数据模型拟合结果表明左亚叶酸血药浓度-时间曲线符合一室开放模型。血浆中左亚叶酸达峰时间在 1 小时左右，峰浓度为 6.99±1.08、13.85±4.12 和 22.05±3.28 μg/mL；AUC_0→3为 8.92±1.76、17.73±5.41 和 28.22±3.19 μg × h/mL；AUC_0→∞为 9.52±1.70、18.23±5.47 和 28.61±3.13 μg × h/mL；消除半衰期约为 0.7 小时。

大鼠和家兔的生殖毒性研究显示，亚叶酸钙在人用剂量的至少 50 倍时，未见胚胎毒性。

重庆华邦制药有限公司

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