达菲（磷酸奥司他韦胶囊）

以 C₁₆H₂₈N₂O₄计算 75 mg

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。活性代谢产物在体外可抑制流感病毒感染和复制，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

磷酸奥司他韦未影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应未受磷酸奥司他韦治疗的影响。

口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23L。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。

研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。

在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 75 mg 胶囊（约 1 mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比（参考剂量见【用法用量】）。

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（＜18 岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗（见【用法用量】免疫功能低下患者），活性代谢物的暴露量增加（至 50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，成人免疫低下患者无需调整剂量。

两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后 达到的暴露量时无有意义的额外获益（见【临床试验】）

1997-1998 年冬季流感流行时在北半球进行了 III 期临床试验，患者在出现症状的 40 小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97% 患者为甲型流感，3% 为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能显著缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短 32 小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻 38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约 50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些 III 期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。

一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗（75 mg，每日 2 次，连用 5 天）能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13 岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组的所有症状缓解的中位时间无明显差别。但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约 1 天，2 天和 4 天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。

在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了 695 例 1 至 12 岁儿童（平均年龄 5.3 岁），均有发热（体温大于 37.8 度）加上咳嗽或流涕的症状。本试验中 69% 的流感感染为甲型流感，31% 为乙型流感。症状出现后 48 小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程（定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动）缩短 35.8 小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少 40%。对 5 岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降 56%，抗生素的使用比率下降 40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约 2 天。

一项随机、双盲研究，旨在评价奥司他韦在感染流感的免疫低下成人患者中抵抗流感病毒发展的安全性和特征（主要分析），包括可评价奥司他韦疗效的 151 例成人患者、7 例青少年患者和 9 例儿童患者（次要分析，无把握度）。该研究包括实体器官移植患者、造血干细胞移植患者、CD4 + 细胞计数 ＜ 500 个细胞/mm³的 HIV 阳性患者、接受全身免疫抑制治疗法的患者，以及血液恶性肿瘤患者。这些患者在出现症状后 96 小时内随机分配接受治疗、持续 10 天。治疗方案为：标准剂量奥司他韦 75 mg 每日两次，儿童剂量按体重调整（73 例成人患者、4 例青少年患者和 4 例儿童），或双倍剂量奥司他韦 150 mg 每日两次，儿童剂量按体重调整（78 例成人患者、3 例青少年患者和 5 例儿童）。

标准剂量组（103.4 小时[95%CI：75.4-122.7]）和双倍剂量组（107.2 小时[95%CI：63.90-140.0]）成人和青少年的中位症状缓解时间相似。由于样本量较小，儿童的中位症状缓解时间具有很大的差异。

标准剂量组和双倍剂量组发生继发性感染的成人患者比例相似（8.2%vs5.1%）。对于青少年和儿童，标准剂量组仅 1 例患者（青少年）出现继发性感染（细菌性鼻窦炎）。

既往研究表明，与匹配安慰剂治疗的健康受试者（减少 14 小时）和“处于风险”患者（减少 60 小时）相比，所有奥司他韦治疗的免疫低下成人患者（结合两个剂量组）的中位症状缓解时间较短。

在接受根据体重调整的标准剂量（75 mg，每日两次）与三倍剂量（225 mg，每日两次）奥司他韦的重度免疫低下儿童（ ≤ 12 岁，n = 30）中进行了药代动力学和药效学研究，（根据实际情况而定的）给药期为 5-20 天（平均治疗持续时间：9 天）。标准剂量组无患者、三倍剂量组 2 例患者报告继发性细菌感染（支气管炎和鼻窦炎）。

两项研究中生成的 PK 和 PD 数据支持将免疫低下成人的有效性外推至免疫低下儿科患者（<18 岁）。（见【用法用量】、【药代动力学】）

磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在 3 个 III 期临床试验中得到验证。

1. 密切接触流感患者后的短期预防

对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于 13 岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的 III 期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者（377 例）出现症状后 2 天内，962 例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次 75 mg，每天 1 次，共 7 天。

将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中 12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅 1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率显著下降了 92%。

2. 流感流行时的季节性预防

在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为 18-56 岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75 mg，每天 1 次，共 42 天）的人群 1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群 4.8%（25/519）出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。

另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间 80% 的研究对象接种过流感疫苗，在 31 个参加试验的疗养院中有 9 个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75 mg，每天 1 次，共 42 天）的老年人群 0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群 4.4%（12/272）发病。安慰剂预防组发病的 12 例中 11 例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了 86%。

这些 III 期临床试验中磷酸奥司他韦也可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。

在老年人群（大于等于 65 岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约 1 天。

对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能显著减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦 12%（29/250）和安慰剂组 19%（52/268）（p = 0.0156）。

对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组 14%（16/118）和安慰剂组 17%（22/133）（p = 0.5976）。

临床研究：在罗氏主办的临床研究中对产生对奥司他韦敏感性降低或耐受的流感病毒的风险进行了评估。携带奥司他韦耐药病毒的患者的病毒神经氨酸酶敏感性通常短暂性降低，未见症状加重。与成人和青少年相比，在儿童中观察到的耐药性比例更高。与携带奥司他韦敏感病毒的患者相比，一些儿童患者中能检测到奥司他韦耐药病毒的时期延长，但这些患者并没有显示出流感症状持续时间的延长。

与其他健康成人患者接受奥司他韦治疗研究的数据相比，在接受标准剂量或双倍剂量奥司他韦治疗持续 10 天的成年免疫低下患者中，观察到奥司他韦耐药总发生率较高[标准剂组 14.9%（10/67），双倍剂量组 2.7%（2/74）]。大多数发生耐药性的患者是移植受体（标准剂量组 10 例患者中有 8 例，双倍剂量组 2 例患者中有 2 例）。大多数携带奥司他韦耐药性病毒的患者感染了甲型流感，并且病毒脱落时间延长。

在两项评估耐药性的研究中，在接受达菲治疗的免疫低下儿童中观察到奥司他韦耐药的发生率为 20.7%（6/29）。在 6 例奥司他韦治疗中出现耐药的免疫低下儿童中，3 例患者接受了标准剂量，3 例患者接受了高剂量（双倍或三倍剂量）。大多数患者患有急性淋巴细胞白血病，年龄 ≤ 5 岁。

迄今为止在免疫功能正常患者中进行的暴露后（7 天）、暴露后家庭接触（10 天）和季节性（42 天）流感预防临床研究中，没有证据表明耐药性的产生与使用本品有关。在一项由免疫功能低下患者参加的为期 12 周的预防研究中，未见耐药性产生。

临床和监测数据：自未使用奥司他韦的患者体内分离甲型和乙型流感病毒，体外研究检测到与奥司他韦敏感性降低有关的自然突变。例如，2008 年在欧洲与奥司他韦耐药有关的替代物 H275Y 存在于 99% 以上的 2008H1N1 流感分离毒株中，但是 2009H1N1 流感（“猪流感”）对奥司他韦几乎同样敏感。从服用奥司他韦的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者体内均分离出耐药株。这些病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度似乎具有很强的季节性和区域性。奥司他韦耐药性在接受治疗和预防的大流行 H1N1 流感患者中也有报道。

年轻人群和免疫功能低下患者产生耐药性的几率可能更高。在自奥司他韦治疗患者体内分离的奥司他韦耐药病毒和实验室奥司他韦耐药流感病毒中都发现 N1 神经氨酸酶和 N2 神经氨酸酶的突变。耐药突变具有病毒亚型特异性。

处方医师应考虑不同季节流感病毒的耐药性，以决定是否处方本品（最新耐药信息请参考 WHO 和/或当地政府网站）。

总体上 15% 的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为 1-33%。在各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。把所有试验中的乙型流感患者 504 例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短 0.7 天（95% 可信区间为 0.1-0.6 天，p = 0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短 1 天（95% 可信区间为 0.4-1.7 天，p<0.001）。

遗传毒性：奥司他韦及其活性代谢物的标准组合遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：奥司他韦 1500 mg/kg 对雌性和雄性大鼠的生育力均未见不良影响。奥司他韦 1500 mg/kg 未见对大鼠和小鼠胚胎-胎仔发育产生影响。大鼠围产期给予奥司他韦 1500 mg/kg/天，可引起分娩时间延长，安全剂量（500 mg/kg/天）下奥司他韦及其代谢物的暴露量为人体暴露量的 480 倍和 44 倍。

致癌性：奥司他韦大鼠和小鼠为期 2 年的致癌性试验，以及活性代谢产物转基因 Tg：AC 小鼠 6 个月致癌性试验，均未见明显致癌性。

其他：在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可通过乳汁分泌。奥司他韦对豚鼠具有潜在的皮肤致敏性。奥司他韦对兔眼具有可逆的刺激性。单次经口给予磷酸奥司他韦 657 mg/kg 及以上剂量，对成年大鼠没有影响，但对七日龄幼鼠可产生毒性，包括死亡；剂量为 500 mg/kg 时，包括连续给药（在出生后 7-21 天，每天给药 500 mg/kg），未观察到不良反应。

化学名称：（3R，4R，5 S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3（1-乙丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄

分子量：410.4