拉米夫定片（同丁）

在【警告】和【注意事项】中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件（乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似，详见下表。最常见的不良事件为不适和乏力、呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。

拉米夫定用于 HIV 患者：在 HIV 感染者中，安全性信息反映出拉米夫定的剂量（150 毫克每日两次）比用于治疗慢性乙型肝炎 HIV 阴性患者的剂量高。用拉米夫定作为联合给药方案的一部分治疗 HIV 感染的临床试验中，含拉米夫定治疗组中出现的几种临床不良事件比对照组发生率高。这些不良事件包括鼻部征象和症状（20% 比 11%）、头晕（10% 比 4%），以及抑郁症（9% 比 4%）。对照性临床试验中，观察到 2613 名接受 150 毫克，每日两次的成年患者中有 9 人（<0.5%）发生胰腺炎。含拉米夫定治疗组中的实验室异常结果报告率较高，包括嗜中性白细胞减少症和肝功化验值升高（一项研究中对 HIV/HBV 双重感染患者进行的回顾性分析中，含拉米夫定治疗组的发生率也较高），以及淀粉酶升高。更多信息请参见用于治疗 HIV 感染的拉米夫定片剂和口服液中的完整处方信息。

临床试验和上市后临床应用的资料：

ALT 升高

在临床试验中，拉米夫定治疗组的病人比安慰剂组的病人更易出现停药后的 ALT 升高。但是，在肝功能代偿病人的对照性临床试验中，有关停药后发生伴有胆红素升高和/或肝功能不全临床表现的严重 ALT 升高情况，在拉米夫定治疗组与安慰剂组之间无显著差异。这些复发性肝炎事件与拉米夫定治疗或以前基础疾病之间的关系尚未确定（参见【警告】）。

肌酸磷酸激酶（CPK）升高

在临床试验中，拉米夫定治疗组的病人比安慰剂组的病人 CPK 升高的发生率略高（9% 比 5%，美国人群中），但差异没有显著性。然而，对上市后临床应用资料的分析显示，这一事件的发生与拉米夫定治疗有关。同时，在上市后的临床应用中还发现下列不良事件。

非常罕见的血小板减少症。

非常罕见的肌肉功能障碍，包括肌痛、痉挛和横纹肌溶解。

在中国进行的 2200 例 IV 期临床研究中观察到以下不良反应：口干 1 例，全身猩红热样皮疹 1 例，CPK 和血小板降低 1 例，重症肝炎住院 1 例。

其它上市后临床应用中的观察：

在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率，可能与拉米夫定存在因果关系或是所有这些因素的综合结果。

消化系统：口腔炎；内分泌和代谢：高血糖；全身：无力；血液和淋巴系统：贫血，纯红细胞再生障碍性贫血，淋巴结疾病，脾肿大。

肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重（参见【警告】和【注意事项】）；过敏：过敏反应，风疹；肌肉骨骼：横纹肌溶解。神经系统：感觉异常，外周神经病变；呼吸系统：呼吸音异常/哮鸣；皮肤：脱发，瘙痒，皮疹。

拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐（L-TP），并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，导致 DNA 链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为 17-19 小时。

拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用，但其中有两种动物模型（小鸭和黑猩猩）在停止本品治疗后的 4 和 14 天内分别出现乙型肝炎病毒的血清 DNA 水平回升。

长期使用拉米夫定，可导致 HBV 对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与 HBV 聚合酶催化反应区 YMDD 序列 552 位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及 528 位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含 YMDD 变异的 HBV 重组体的复制能力低于野生型 HBV。目前尚不清楚 HBV 的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。

拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为 80-85％。口服给药后，最大血药浓度（C_max）的平均达峰时间（T_max）约为 1 小时。以每日一次，每次 100 mg 的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度（C_max）为 1.1-1.5 μg/ml（4.8-6.5 μmol/L）左右，谷值血药浓度为 0.015-0.020 μg/mL（0.065-0.087 μmol/L）。

拉米夫定与食物同时服用可延迟 T_max并降低 C_max（最大至 47％），但不会改变其生物利用度（按药时曲线下面积计算），因此，饭前和饭后服用本品均可。

静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为 1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低（＜36％）。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液（CSF）中，口服拉米夫定 2-4 小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为 0.12。

代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低（5-10％），且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。

拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌（有机阳离子转运系统），自尿中排泄，肾清除约占其总清除的 70％，平均系统清除率为 0.3L/h/kg，清除半衰期为 5-7 小时。

对肾功能损伤者的研究显示肾功能不全影响拉米夫定的清除。对肌酐清除率 ＜ 50 mL/min 的患者应降低用药剂量（参见【用法用量】）。

肝功能损伤对拉米夫定的药代动力学特性无影响。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有肾功能损害，否则单纯肝功能损害对拉米夫定的药代动力学特性无影响。

老年人机体正常老化伴有肾脏功能减退者，在临床上对拉米夫定的药代动力学特性无显著影响，只有在肌酐清除率 ＜ 50 mL/min 时才会有所影响。（详见【用法用量】）。

遗传毒性

拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化试验中未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定 2000 mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的 60-70 倍），未见明显的遗传毒性。

生殖毒性

大鼠经口给予拉米夫定 4000 mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的 80-120 倍），其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。

大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定 4000 和 1000 mg/kg/天（血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍），均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。

哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。

致癌性

大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的 34 倍（小鼠）和 200 倍（大鼠）时未表现出明显的致癌性。