润众（恩替卡韦分散片）

0.5 mg

2 岁至<18 岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验。

儿童患者

基于 2 项进行中的慢性 HBV 感染 2 岁至<18 岁儿童患者的临床研究，1 项 2 期药代动力学研究（研究 AI463028）和一项 3 期研究（研究 AI463189），获得恩替卡韦（包括口服溶液和片剂）治疗儿童患者的安全性数据，这 2 项研究提供了 195 名 HBeAg 阳性核苷初治受试者应用恩替卡韦的治疗经验，中位持续时间为 99 周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的不良反应与成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致。

成人患者

对不良反应的评价基于 4 项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027 以及 3 项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056），在这 7 项研究中共有 2596 位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，恩替卡韦片剂最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这 4 项研究中，分别有 1% 的恩替卡韦治疗的患者和 4% 拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床试验中的不良事件

表 2 比较了在 4 项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同，其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

表 3 四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生 ALT 增高至 10 倍的正常值上限和基线值的 2 倍时，通常继续用药一段时间，ALT 可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量 2 个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）

肝炎症状急性加剧或 ALT 复燃的定义为：ALT 大于 10 倍的正常值上限和大于 2 倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了 ALT 复燃的患者例数均记录在表 4 中，这些研究中，如果在第 52 周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生 ALT 复燃的概率可能更高。

合并感染 HIV 和 HBV

AI463038 双盲研究中观察到，HBV 合并感染 HIV 的患者接受恩替卡韦 1 mg（N = 51）或安慰剂（N = 17）治疗 24 周，两组的安全性相似，并且与未合并感染 HIV 患者中观察到的安全性相似（见【警告】）。

肝移植受体患者

在一项开放性的肝移植后试验中，65 名受试者接受了恩替卡韦片剂治疗，其中，不良事件的频率和性质与接受肝移植的患者中预期的反应和恩卡韦片剂的已知安全特征一致。

失代偿性肝病

研究 AI463048 是一项随机、开放性研究，比较恩替卡韦片剂每日一次每次 1 mg 与阿德福韦酯每日一次每次 10 mg，疗程长达 48 周治疗，研究对象为有肝功能失代偿证据（定义为 Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为 7 或以上）的慢性 HBV 感染成人受试者。在 102 名接受恩替卡韦片剂的受试者中，不论与研究药物的因果关系，48 周治疗中出现的最常见不良事件包括外周性水肿（16%）、腹水（15%）、发热（14%）、肝性脑病（10%）和上呼吸道感染（10%）。表 2 中未列出的 48 周内观察到的临床不良反应包括血碳酸氢盐下降（2%）和肾功能衰竭（<1%）。

102 名经恩替卡韦片剂治疗的受试者中 18 名（18%）以及 89 名经阿德福韦酯治疗的受试者中 18 名（20%）在前 48 周治疗期间死亡，大部分死亡（恩替卡韦组中 11 名，阿德福韦酯组中 16 名）是由于与肝脏相关的原因，例如肝功能衰竭、肝性脑病、肝肾综合征和上消化道出血。48 周内肝细胞（HCC）的发生率：经恩替卡韦片剂治疗的受试者为 6%（6/102），经阿德福韦酯治疗的受试者为 8%（7/89），两组中均有 5% 的受试者在 48 周内因不良事件而终止治疗。

48 周内任一治疗组中均没有受试者发生治疗中肝功能复燃（ALT>2 倍基线且>10 倍正常值上限）。在 48 周内 102 名经恩替卡韦片剂治疗的受试者中 11 名（11%）以及 89 名经阿德福韦酯治疗的受试者中 11 名（13%）发生经确认的血清肌酐升高 0.5 mg/dL。

在中国进行的临床试验中，恩替卡韦片剂最常见的不良事件有：ALT 升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹，这些不良事件多为轻到中度，在与拉米夫定对照的试验中，恩替卡韦片剂不良事件的发生率与拉米夫定相当。

上市后的不良反应

恩替卡韦片剂上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与恩替卡韦片剂暴露量之间的因果关系。

免疫系统失调：类过敏反应。

皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。

代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关。肝功能失代偿期患者乳酸酸中毒的风险较高。

肝胆系统异常：氨基转移酶升高。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：1. HBV 多聚酶的启动；2. 前基因组 mRNA 逆转录负链的形成；3. HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA 多聚酶和线粒体γDNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为 18 至大于 160μM。

在转染了野生型乙肝病毒的人类 HepG2 细胞中，恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度（EC₅₀）为 0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的 EC₅₀中位值是 0.026μM（范围 0.01 至 0.059μM）。

在 HBV 体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。

全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的 EC₅₀值范围是 0.026 到>10μM；当病毒水平降低时观察到更低的 EC₅₀值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。

位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点置换的拉米夫定耐药株 （LVDr）对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184，rtS202 和/或 rtM250 位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，F，G，I，L，M 或 S；rtS202 C，G 或 I；和/或 rtM 250I，L 或 V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184，rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。

临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg（核苷初治）或 1 mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。

核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rt202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例，其中两例发生病毒突破（见表 12）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V 和 rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。

拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的 187 例中有 10 例，占 5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。治疗 240 周，10 例患者中的 3 名发生病毒突破（比最低检测值升高 ≥ 1 log10）。治疗 240 周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在下表中概括。

在基线 HBV DNA<10⁷log10 拷贝/mL 的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在 48 周时达到 HBV DNA<300 拷贝/mL。与总体研究人群相比较，该 14 例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5 年随访的累积发生率为 18.8%）。同样，24 周时达到 HBV DNA<10⁴log10 拷贝/mL（PCR 检测）的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比，耐药的发生率较低（5 年累积发生率为 17.6%[n = 50] vs 60.5%[n = 135]）

在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM204I/V±rtL180M）的乙肝病毒的 HBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低 0.3 和 1.1 倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的 HBV 的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5 到 1.5 小时达到峰浓度（C_max）。每天给药一次，6-10 天后可达稳态，累积量约为两倍。

进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服 0.5 mg 本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的 0.75 小时变为 1.0-1.5 小时），C_max降低 44-46%，药时曲线下面积（AUC）降低 18-20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。

体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为 13%。

在给人和大鼠服用¹⁴C 标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量 II 期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需 128-149 小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的 2 倍，这表明其有效累积半衰期约为 24 小时。

本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的 62-73%。肾清除率为 360-471 mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。

老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品 1 mg）显示老年人的 AUC 较健康年轻人升高 29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。

肾功能不全：在不同程度肾功能不全的患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或 CAPD 治疗的患者中，单次给药 1 mg 本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前 2 小时单次给药 1 mg 本品，血液透析 4 小时能清除约给药剂量的 13%，CAPD 治疗 7 天仅能清除约给药剂量的 0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。

肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了单次给药 1 mg 后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素 A（n = 5）或他克莫司（n = 4）治疗 HBV 感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素 A 或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢酶素 A 或他克莫司，治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）。

儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在 Ames 实验（使用伤寒杆菌、大肠杆菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和 DNA 修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

在生殖毒性研究中，连续 4 周给予恩替卡韦，剂量最高达 30 mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量 1.0 mg/天的 90 倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的 35 倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达 200 和 16 mg/kg/天，即相当于人体最高剂量 1.0 mg/天的 28 倍（对于大鼠）和 212 倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量 3100 倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的 1.0 mg/日剂量的 883 倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第 13 根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的 1.0 mg/日剂量的 94 倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0 mg/每天）的 42 倍（大鼠）和 35 倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的 3 至 40 倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的 3 倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的 42 倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的 40 倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的 24 倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的 35 倍和 24 倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的 4 倍时，在雌性大鼠发现有皮肤纤维瘤。

目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。