布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（II）（信必可）

每支 60 吸，每吸含布地奈德 320µg，富马酸福莫特罗 9.0µg

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可能出现。两药合并使用后，不良反应的发生率并未增加。最常见的不良反应是β₂受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失。

根据系统器官分类（SOC）和发生频率，布地奈德和/或福莫特罗相关的不良反应如下。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10），常见（>1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。

口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染风险，建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口。出现口咽部念珠菌感染时，通常采用局部抗真菌治疗，无需中止吸入皮质类固醇。若已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。

和其他吸入治疗一样，十分罕见的反常性支气管痉挛也可发生，10000 人中不到 1 人出现此现象，在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。反常性支气管痉挛发生时应即刻采取治疗，给予吸入速效支气管扩张剂，并立即停止使用信必可，对患者进行评估诊断，必要时给予替代疗法（见注意事项）。

吸入糖皮质激素可引起全身性反应，特别是长期高剂量使用。但与口服皮质激素相比，这些作用的发生率低很多。可能出现的全身作用包括：库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度降低、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加，和压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间、合并用药和既往类固醇暴露量以及患者个体敏感性。使用β₂-受体激动剂治疗也可导致血胰岛素，游离脂肪酸，甘油和酮体浓度升高。

对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测身高情况（详见注意事项）。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的患者禁用。

本品含有福莫特罗和布地奈德两种成份，通过不同的作用模式在减少哮喘的发作方面有协同作用。两种成份的作用机制分别如下：

布地奈德是糖皮质激素，当被吸入时，在气道中具有一种剂量相关的抗炎作用，可减轻哮喘症状，减轻哮喘发作。吸入布地奈德的严重不良反应比全身性激素少。糖皮质激素抗炎作用的详细机制尚不清楚。

福莫特罗是一个选择性β₂肾上腺素受体激动剂，吸入时对可逆性气道阻塞的患者具有速效、长效舒张支气管平滑肌作用。支气管舒张作用与剂量相关，1-3 分钟内起效，单剂量至少可维持 12 小时。

本品与相应的单剂产品在布地奈德和福莫特罗的全身暴露是生物等效的。尽管如此，和单药相比，在使用本品后皮质醇抑制有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影响。

没有证据表明布地奈德和福莫特罗之间有药代动力学的相互影响。

吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入本品的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度-时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰值浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰值浓度相似。

吸入布地奈德很快被吸收并在 30 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的平均沉积率为输出剂量的 32%-44%。全身生物利用度大约为输出剂量的 49%。相同给药剂量下，6-16 岁儿童患者的肺沉积值范围与成人的相同。未检测血浆浓度。

吸入福莫特罗很快被吸收并在 10 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的平均沉积率为输出剂量的 28%-49%。全身生物利用度大约为输出剂量的 61%。

福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为 50% 和 90%，分布容积分别为 4L/kg 和 3L/kg。福莫特罗通过结合反应失活（可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们大多被认为是无活性的结合物）。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约 90% 生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物 6-β-羟-布地奈德和 16-α-羟-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的 1%。在福莫特罗和布地奈德间，未发现有代谢相互作用或任何置换反应。

福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾清除。吸入福莫特罗后，8%-13% 的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高（大约 1.4L/min），其终末清除半衰期平均为 17 小时。

布地奈德主要通过 CYP3A4 酶催化代谢后清除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式清除入尿。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高（大约 1.2L/min），静脉给药后的血浆清除半衰期约 4 小时。

在儿童和肾功能衰竭患者，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高。

线性/非线性

布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。

1. 哮喘

成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少哮喘发作。在二项为期 12 周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分开使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β₂肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。

在另一项包括 85 名 6-11 岁儿童的为期 12 周的研究中，使用本品（80µg/4.5µg/吸，每次 2 吸，每天 2 次）作维持治疗，并按需使用短效β₂肾上腺素受体激动剂，患儿的肺功能得到改善，与相应剂量的布地奈德都保比较，耐受性良好。

在两项为期 12 个月的研究中，对患有中度至重度慢阻肺患者的肺功能和急性加重率（定义为使用口服类固醇激素和/或抗生素治疗和/或住院治疗）进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂前 FEV₁<50% 预计正常值。本研究中，入组时使用支气管扩张剂后中位 FEV₁为 42% 预计正常值。

患者在使用本品后（如上定义）每年平均的急性加重率较单独使用福莫特罗或者安慰剂的患者显著减少（平均急性加重率信必可组为 1.4 次/患者/年，而安慰剂/福莫特罗组为 1.8-1.9 次/患者/年）。在 12 个月中，每个患者口服皮质类固醇激素的平均天数在本品组有轻度的减低（7-8 天/患者/年，而安慰剂和福莫特罗组分别为 11-12 天/患者/年和 9-12 天/患者/年）。对于肺功能参数的改变而言，例如 FEV₁，本品的作用效果并不比单独使用福莫特罗强。

在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗微球化干粉与乳糖混合物（组成与本品相同）为期 3 个月的吸入毒性研究，所观察到的效应为糖皮质激素和β₂受体激动剂的作用。

大鼠每天经鼻吸入布地奈德和福莫特罗的混合物，剂量分别为 51 和 2.7 μg/kg，可以观察到体重增加幅度下降，白细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩，上述作用均为糖皮质激素的作用。在混合药物研究中未见明显的与福莫特罗相关的作用。

犬每天给予布地奈德和福莫特罗混合物，吸入剂量分别为 50 和 2.7 μg/kg，观察到糖皮质激素和β₂受体激动剂作用；糖皮质激素作用包括 ACTH 调节的皮质醇释放抑制以及胸腺萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。

在 6 种不同的试验系统，包括：Ames 试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的 DNA 修复分析中，布地奈德无致突变作用。

大鼠皮下给予布地奈德 80 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量达 20 μg/kg 及以上（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，并伴随母体大鼠体重增长下降。给予剂量为 5 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，未见上述作用。

在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究，以评价布地奈德的潜在致癌性。

SD 大鼠一项为期 2 年的研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量 25 和 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量），未见致瘤性。在应用 Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的两项为期 2 年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时未引起神经胶质瘤。但对于雄性 SD 大鼠，经口给予剂量为 50 μg/kg 的布地奈德时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）亦表现出相似的结果。

在一项为期 91 周的小鼠研究中，经口给予剂量达 200 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），未表现出与布地奈德治疗相关的致癌性。

在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变作用。

雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 7000 倍），出现生育力和/或繁殖力下降。在雄性大鼠经口给药剂量为 15 mg/kg 的另一项单独研究中，出现睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为 3 mg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 1400 倍），未见上述作用。雌性大鼠给予剂量达 15 mg/kg 时，未发现对繁殖力有影响。

在小鼠体内进行了经口给药的长期研究，在大鼠体内进行了吸入给药的长期研究，以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。

在一项 CD-1 小鼠为期 24 个月的致癌性研究中，经口给予福莫特罗剂量为 0.1 mg/kg 及以上（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 20 倍）时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。

在 SD 大鼠的一项为期 24 周的致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 60 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 10 倍）时，未见肿瘤发生。

其它β激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。