瑞捷（注射用盐酸瑞芬太尼）

按 C₂₀H₂₈N₂O₅计 1 mg；2 mg；5 mg

因为临床研究是在不同条件下进行的，所以不同临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

本品具有μ阿片受体类药物的典型不良反应，典型的不良反应有恶心、呕吐、呼吸抑制、心动过缓、低血压和肌肉强直，上述不良反应在停药或降低输注速度后几分钟内即可消失。

在国内外的临床研究中还发现有寒战、发热、眩晕、视觉障碍、头痛、呼吸暂停、瘙痒、心动过速、高血压、激动、低血氧症、癫痫、潮红和过敏。另外还有一些较少见的不良反应，如下：

消化系统：便秘、腹部不适、口干、胃-食管反流、吞咽困难、腹泻、烧心、肠梗阻。

心血管系统：心肌缺血、晕厥。肌肉骨骼系统：肌肉僵硬、胸痛。

呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛、喉痉挛、喘鸣、鼻充血、咽炎、胸水、肺水肿、支气管炎、鼻漏。

精神神经系统：焦虑、不自主运动、震颤、定向力障碍、幻觉、烦躁不安、噩梦、感觉异常、健忘。

皮肤：皮疹、荨麻疹。

泌尿系统：尿潴留、少尿、尿路中断。

血液系统：贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少。

瑞芬太尼在国内外批准上市后的使用过程中发现了以下不良反应，包括心脏停搏、5-羟色胺综合征、过敏反应。

注射用盐酸瑞芬太尼用于重症监护患者机械通气时的镇痛的不良反应信息源于 69 例处于机械通气中有镇痛需求的重症监护患者。试验中瑞芬太尼组十分常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应为血压降低；常见（发生率 1%-10%）的不良反应包括：缺氧、呼吸急促、呼吸抑制、谵妄、躁动、血肌酸磷酸激酶升高、谷氨酸脱氢酶升高、心动过缓、房颤、窦性心动过速、恶心、呕吐、疼痛；详细结果下表。

瑞芬太尼为μ-阿片类激动剂，起效和达峰作用快，作用时间短，瑞芬太尼的μ-阿片活性可被阿片拮抗剂（如纳洛酮）抑制。

与其他阿片类药物不同，瑞芬太尼可通过非特异性血液和组织酯酶水解丙酸甲酯键而被迅速代谢。瑞芬太尼不是血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）的底物，因此在非典型胆碱酯酶患者中作用时间正常。

瑞芬太尼通过对脑干呼吸中枢的直接作用产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。瑞芬太尼可引起瞳孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现）。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。

瑞芬太尼能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。

瑞芬太尼能扩张外周血管而导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。低血容量患者使用应谨慎，例如可能导致急性心肌梗死，因为瑞芬太尼可导致或进一步加剧低血压。已接受阿片类治疗性给药的肺源性心脏病患者使用也应谨慎。

阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

最低有效镇痛药物浓度在患者中差异很大，特别是既往接受过强效阿片类激动剂药物治疗的患者。由于疼痛增加、出现新的疼痛症状和/或产生镇痛耐受性，任何个体患者的瑞芬太尼最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加。

瑞芬太尼血药浓度升高与剂量相关的阿片类药物不良反应（如恶心、呕吐、中枢神经抑制效应和呼吸抑制）发生率增加之间存在关系。但对阿片类药物耐受患者而言，情况会有所不同。

在麻醉前用药的患者中，以 1 分钟小于 2 μg/kg 的剂量输注会引起剂量依赖性的低血压和心动过缓。追加剂量大于 2 μg/kg（高达 30 μg/kg）不会使心率或血压进一步降低，但血流动力学变化的持续时间与所达到的血液浓度成比例地增加。血液动力学效应的峰值在单剂量给予瑞芬太尼或输注速率增加后的 3 至 5 分钟内发生。格隆溴铵、阿托品和迷走神经肌肉阻断剂会减弱与瑞芬太尼相关的血流动力学效应。必要时，可通过降低瑞芬太尼的输注速率或伴随使用的麻醉剂的剂量，或通过输液或给予血管升压药逆转心动过缓和低血压。

瑞芬太尼的呼吸抑制作用呈剂量依赖性。与其他芬太尼类似物不同，由于缺乏药物蓄积，一定剂量的瑞芬太尼作用持续时间不会随着给药持续时间的延长而增加。当瑞芬太尼和阿芬太尼剂量水平相等时，瑞芬太尼输注 3 小时后呼吸驱动力的恢复更快，且变化较小。

在无其他麻醉剂的情况下，在血药浓度为 4-5 ng/mL 时可发生自主呼吸；例如，停止 0.25 μg/kg/min 瑞芬太尼输注后，将在 2 至 4 分钟内达到上述血药浓度。在接受全麻的患者中，呼吸恢复的速率取决于同时使用的麻醉药物：笑气<异丙酚<异氟烷。

瑞芬太尼可引起骨骼肌僵硬，并且与给药速度和给药剂量有关。在大于 30-60 秒单剂量给予大于 1 μg/kg 本品或输注速度大于 0.1 μg/kg/min 时，可能会导致胸壁强直（无法通气）；较低剂量的瑞芬太尼可引起外周肌肉僵硬。单次给药剂量小于 1 μg/kg，同时持续输入本品也可导致胸壁强直。

与正常受试者比相比，给予患者高达 30 μg/kg 的瑞芬太尼后（给药时间大于 60 s），患者体内组胺水平未出现升高。

本品的输注速率为 0.05-0.1 μg/kg/min，血药浓度为 1-3 ng/mL，可产生镇痛效果并且呼吸频率下降的情况发生很少。追加剂量为 0.5-1 μg/kg，输注速率增量大于 0.05 μg/kg/min，血液浓度超过 5 ng/mL（输注速率为 0.2 μg/kg/min 时可达到），可导致短暂的、可逆的呼吸抑制、呼吸暂停和肌肉僵硬。

瑞芬太尼与催眠药（丙泊酚和硫喷妥钠）、吸入麻醉药和苯二氮䓬类药物的活性有协同作用。

瑞芬太尼的药效学活性（由 EC₅₀测量 EEG 上δ波的发展）随着年龄的增加而增加。与健康志愿者（25 岁）相比，65 岁以上患者瑞芬太尼的 EC₅₀低 50%。

男性和女性使用瑞芬太尼的药效学活性（通过 EEG 测量）无差异。

在动物研究中，瑞芬太尼不会延长琥珀胆碱引起的肌肉麻痹的持续时间。

异氟烷联合笑气麻醉（PaCO₂<30mHg）时，输注瑞芬太尼 1 分钟（0.5 或 1.0 μg/kg）不会引起颅内压变化。与预期的阿片类药物结果相同，平均动脉压和脑灌注均下降。在接受瑞芬太尼和笑气麻醉的患者中，脑血管对二氧化碳的反应保持不变。当人使用瑞芬太尼剂量达到 8 μg/kg/min 时，EEG（n = 44）上未见癫痫样活动。

瑞芬太尼的药效学（高碳酸血症的通气反应）在终末期肾病患者（肌酐清除率小于 10 mL/min）中未发生变化。

瑞芬太尼的药效学作用（高碳酸血症的通气反应）在需要肝移植的严重肝功能障碍患者中未发生改变。

静脉推注瑞芬太尼（给药时间大于 60 s）后，其药代动力学符合三室模型：快速分布半衰期 t_1/2α为 1 min，慢分布期半衰期 t_1/2β为 6 min，终末消除半衰期 t_1/2γ为 10-20 min。由于终末消除相仅占浓度时间曲线下而积（AUC）的 10% 以下，因此，瑞芬太尼有效的生物半衰期 t_1/2为 3-10 min。这与持续输注 4 h 后的半衰期 t_1/2（3-10 min）相似，也与持续输注 12 h 后的恢复时间一致、推荐剂量范围内，血药浓度与用药剂量呈正比、肝肾功能损伤不影响瑞芬太尼的药代动力学行为。

瑞芬太尼的初始分布容积 V_d为 100 mL/kg，表明其分布于血中，且快速灌注于组织，瑞芬太尼随后分布到外周组织，并达到稳态分布容积 V_ss约为 350 mL/kg。这两个分布容积通常与患者体重相关[严重肥胖患者除外（与理想体重的相关性更好）]。瑞芬太尼与血浆蛋白结合率为 70%，约 2/3 与α1 酸性糖蛋白结合。

瑞芬太尼在健康年轻成年人中的清除率 CL 为 40 mL/min/kg。清除率 CL 与体重相关[严重肥胖者除外（清除率 CL 与理想体重相关性更好）]。瑞芬太尼清除率 CL 高、分布容积 V 较小，消除半衰期 t_1/2较短，为 3-10 min（见下图）。该值与血液浓度或效应部位浓度下降 50% 的时间（静脉输注即时半衰期）约 3-6 min 相符。和其它的芬太尼类药物不同，本品延长药物的输注时间并不延长药物的作用持续时间。

瑞芬太尼药效作用的快速消除，允许在不考虑延长持续时间的情况下进行输注速率的滴定。通常，静脉输注速率按照 0.1 μg/kg/min 改变可导致血液中瑞芬太尼浓度在 5 至 10 分钟内相应改变 2.5 ng/mL。仅在插管患者中，静脉推注 1.0 μg/kg 同时增加输注速率，可使血药浓度快速增加，在 3 至 5 分钟内重新达到稳态。

瑞芬太尼是一种被酯酶代谢的阿片类药物。由于药物结构中的酯键不稳定，因此易被血液和组织中的非特异性酯酶水解。水解产物是羧酸代谢物，约占整个瑞芬太尼代谢物的 95%。代谢产物基本是无活性的（相当于瑞芬太尼在犬体内效力的 1/4600）。瑞芬太尼不被血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）代谢，基本上不经肝脏和肺代谢。

羧酸代谢物由肾脏排泄，代谢产物的消除半衰期 t_1/2约为 90 分钟。

老年患者

与年轻人（平均 25 岁）相比，老年人（>65 岁）瑞芬太尼的清除率 CL 低（约 25%）。在终止给药后，老年人与年轻人的血液中瑞芬太尼浓度均迅速下降。

在儿科患者中[5 天至 17 岁（n = 47）]，年龄较小的儿童体内瑞芬太尼的分布容积 V_d和清除率 CL 增加，在 17 岁时降至健康成年人水平。新生儿（小于 2 个月）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 90.5±36.8 mL/min/kg（平均值±SD），而在青少年（13 至 16 岁）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 57.2±21.1 mL/min/kg。新生儿的总（稳态）体积分布为 452±144 mL/kg，青少年为 223±30.6 mL/kg。新生儿和青少年体内瑞芬太尼的半衰期 t_1/2相同。5 日龄至 17 岁的患者体内瑞芬太尼的清除率 CL 维持在正常成人水平或高于正常成人水平。

性别

在校正体重差异后，男性和女性患者体内瑞芬太尼的药代动力学特征无显著差异。

严重肝损伤患者体内瑞芬太尼及其羧酸代谢物的药代动力学无变化。

终末期肾病（肌酐清除率 CCr<10 mL/min）患者的瑞芬太尼药代动力学特征未发生变化。肾病患者体内羧酸代谢物的半衰期 t_1/2从 90 分钟增加到 30 小时。血液透析可除去代谢物，透析提取率约为 30%。

当按照 IBW 计算时，非肥胖和肥胖（IBW 超过 30%）患者体内瑞芬太尼的药代动力学无差异。

在低温 CPB 期间，瑞芬太尼清除率 CL 降低约 20%。

在麻醉期间瑞芬太尼与硫喷妥钠、异氟烷、丙泊酚，羟基安定伴随使用，瑞芬太尼的清除率未改变。阿曲库铵、美维库铵、艾司洛尔、二乙氧磷酰硫胆碱、新斯的明、毒扁豆碱和咪达唑仑的体外研究显示，这些药物对瑞芬太尼在血液中的水解无抑制作用。

瑞芬太尼的 Ames 试验、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验的结果均为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验中，瑞芬太尼在有代谢活化条件下可见致突变作用，而在无代谢活化条件下未见致突变作用。

雄性大鼠连续 70 多天静脉输注瑞芬太尼 0.5 mg/kg[以体表面积计，约为持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2 倍，或者，以体表面积计，相当于人单次静脉推注剂量 2 μg/kg 的 40 倍]，可见生育力降低；雌性大鼠交配前连续 15 天静脉注射瑞芬太尼达 1 mg/kg，其生育力未受影响。

妊娠大鼠于妊娠第 6-15 天静脉注射给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍]，在高剂量下可见胎仔体重降低，尽管有非剂量依赖性的母体死亡率升高，但在存活胎仔中未见致畸性。妊娠兔于妊娠第 6-21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.1、0.5、0.8 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.09、0.4、0.7 倍]，尽管有明显的母体毒性（所有剂量组摄食量和体重降低，死亡率升高），在存活胎仔中未见致畸性。妊娠兔和大鼠注射放射性标记的瑞芬太尼后，发现其通过胎盘并进入胎仔体内。

妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍]，在出现母体毒性（各剂量组死亡率升高）的情况下，高剂量组胎仔出生体重降低。