记能达（多奈单抗注射液）

20 mL：350 mg

尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。

以下具有临床意义的不良反应在其他章节进行了描述：

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应发生率进行比较，也不能反映在实际临床中观察到的不良反应发生率。

相比于研究 1 中采用的给药方案（给药方案 1，前 4 次滴定剂量为 700 mg/700 mg/700 mg/1400 mg），在研究 2 中采用的给药方案（给药方案 2，前 4 次滴定剂量为 350 mg/700 mg/1050 mg/1400 mg）的 ARIA 发生率较低；因此，推荐采用给药方案 2 来进行多奈单抗给药（见【用法用量】、【注意事项】和【临床药理】）。

已在 3727 名接受至少一次多奈单抗注射液静脉给药的阿尔茨海默病患者中评价了多奈单抗的安全性。多奈单抗临床试验数据显示，按照给药方案 1，共有 1912 名患者接受多奈单抗注射液每月一次给药至少 6 个月，1057 名患者接受给药至少 12 个月，432 名患者接受给药至少 18 个月。

在研究 1 中，阿尔茨海默病患者被随机分配接受多奈单抗给药方案 1 或安慰剂，共有 853 名患者接受了至少一次多奈单抗给药。13% 接受多奈单抗治疗的患者和 4% 接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止研究治疗。导致停用多奈单抗的最常见不良反应为输液相关反应（多奈单抗组为 4%，安慰剂组为 0）。表 5 显示了研究 1 中接受多奈单抗注射液治疗的患者报告的发生率至少 5% 且高于安慰剂组的不良反应。

在研究 2 中，共有 842 名患者接受了至少一次多奈单抗给药，其中 212 名患者随机接受了多奈单抗给药方案 2。与给药方案 1 相比，研究 2 中使用给药方案 2 的患者报告的超敏反应（8%）和输液相关反应（16%）的发生率较高，ARIAE 的发生率较低（16%）（见【注意事项】和【临床试验】）。

超敏反应

在研究 1 中，接受多奈单抗治疗的患者中有 3% 发生了超敏反应，包括速发严重过敏反应，安慰剂组这一比例为 0.7%；在研究 2 中，接受多奈单抗给药方案 2 的患者中有 8% 发生了超敏反应（见【注意事项】）。

在研究 1 中，接受多奈单抗治疗的患者中有 3 名（0.4%）发生了严重不良反应肠梗阻，安慰剂组没有患者发生；在研究 2 中，接受多奈单抗给药方案 2 的患者中有 1 名（0.5%）发生了严重肠梗阻。

在研究 1 中，接受多奈单抗治疗的患者中有 2 名（0.2%）发生了严重不良反应肠穿孔，安慰剂组中有 1 名（0.1%）患者发生。

接受多奈单抗治疗并产生抗药抗体（ADA）的患者发生输液相关反应的比例高于接受多奈单抗治疗但未产生 ADA 的患者（研究 1 给药方案 1：10%vs2%；研究 2 给药方案 2：20%vs8%）。

禁用于已知对多奈单抗或任何辅料会发生严重超敏反应的患者，包括速发严重过敏反应（见【注意事项】）。

多奈单抗是一种人源化免疫球蛋白 IgG1 单克隆抗体，靶向于不溶性、N 端截短的第三位氨基酸焦谷氨酸化（N3pG）的β-淀粉样蛋白（Aβ）。脑内 Aβ斑块积聚是阿尔茨海默病的典型病理生理特征之一。在研究 1 中，多奈单抗可减少 Aβ斑块。

使用淀粉样蛋白正电子发射断层成像（PET）（¹⁸F-florbetapir 示踪剂）评估了多奈单抗对大脑中β-淀粉样蛋白斑块水平的效果。研究中使用标准化摄取值比率（SUVR）方法对 PET 信号进行了定量，以估算受到阿尔茨海默病病理广泛影响的脑复合区域（楔前叶、额叶、前扣带回、后扣带回、顶叶和颞叶皮质）相比未受此疾病病理影响的脑区（小脑）中β-淀粉样蛋白斑块的水平。淀粉样蛋白 PET 显像的斑块水平结果也使用 Centiloid 进行了呈现。

研究 1 结果显示（参见【临床试验】），从第 24 周开始一直持续至第 76 周（p<0.0001），相比安慰剂，多奈单抗可以时间依赖性方式降低大脑中的β-淀粉样蛋白斑块水平（见图 1 和表 8）。在研究 2 中，多奈单抗给药方案 2 与研究 1 的给药方案 1 相比，第 24 周时降低淀粉样蛋白斑块的程度相似。在临床药理学研究中，多奈单抗以剂量和时间依赖性的方式降低β-淀粉样蛋白斑块水平，该斑块水平的降低最早可在第 12 周时就开始观察到。

在非治疗期间，淀粉样蛋白 PET 水平以每年 2.80Centiloids 的中位速率逐年增高。

在研究 1 中，与安慰剂相比，观察到多奈单抗组血浆 p-tau217 的降低（见表 8）。

研究 1 基于模型的暴露-效应分析表明，多奈单抗的暴露与 iADRS 和 CDRSB 评分的临床下降减缓相关，还观察到β-淀粉样蛋白斑块较基线的降低与 iADRS 和 CDR-SB 评分的临床下降减缓之间的相关性。

基于 2131 名接受多奈单抗单次或多次给药的阿尔茨海默病患者中收集的浓度数据进行的群体 PK 分析，描述了多奈单抗的药代动力学（PK）特征。每 4 周给药一次的蓄积值<1.3 倍。单次给药后即可达到稳态药物暴露（给药方案 1 和给药方案 2 相似）。在 350 mg-2800 mg（约为已批准剂量 1400 mg 的 2 倍）单次给药，及 350 mg-1400 mg 多次给药后，暴露量（C_max和 AUC）成比例增高。

在中国健康男性受试者中开展的临床研究结果显示，本品单次给药 350 mg、700 mg 和 1400 mg 后，几何平均 AUC_{（0-tlast）}和 AUC_（0-∞）随剂量增加而增加，剂量增加 2 倍时，几何平均 AUC_{（0-tlast）}和 AUC_（0-∞）增加约 2.3 至 2.5 倍。剂量从 350 mg 增至 700 mg，几何平均 C_max增加约 2 倍；剂量从 700 mg 增至 1400 mg，几何平均 C_max增加约 2.3 倍。

中央室分布容积为 3.36L。

预计多奈单抗可被蛋白水解酶降解，降解方式与内源性 IgG 相同。多奈单抗的平均终末半衰期约为 12.1 天。多奈单抗清除率为 0.0255L/h。

未发现年龄、性别或人种对多奈单抗药代动力学特征的影响。虽然发现体重可影响清除率和分布容积，但由此产生的变化无显著临床意义。

尚未在肾功能损害或肝功能损害患者中进行评估多奈单抗药代动力学的临床研究。多奈单抗被蛋白水解酶降解，预计不会经肾脏消除或经肝酶代谢。

观察到抗药抗体（ADA）的发生率高度依赖于检测的灵敏度和特异度。检测方法的差异导致无法对下述研究中 ADA 的发生率与其他研究中 ADA 的发生率进行有意义的比较。

在研究 1 长达 18 个月的治疗期间，87%（691/792）接受多奈单抗给药方案 1 的患者出现了多奈单抗抗药抗体，其中 100% 的患者出现了中和抗体。在研究 2 长达 12 个月的治疗期间，87%（176/202）接受多奈单抗给药方案 2 的患者出现了多奈单抗抗药抗体，其中 100% 的患者出现了中和抗体（参见【临床试验】）。

与安慰剂相比，多奈单抗抗药抗体的形成与较高的输液反应发生率相关（参见【不良反应】）。

多奈单抗抗药抗体的存在增加了多奈单抗的清除率。在安慰剂对照研究中接受多奈单抗治疗并出现多奈单抗抗药抗体的患者，与未出现多奈单抗抗药抗体的患者相比，各时间点血清的平均多奈单抗谷浓度较低。与低 ADA 滴度的患者相比，高 ADA 滴度的患者淀粉样蛋白斑块水平降低的幅度更少。然而，在 18 个月治疗期间，未发现多奈单抗抗药抗体对多奈单抗治疗的有效性产生有临床意义的影响。

接受多奈单抗给药治疗后，与 ApoEε4 非携带者相比，ApoEε4 基因携带者发生 ARIA 的风险增高（其中纯合子的发生风险高于杂合子）。

研究 1 评估了多奈单抗给药方案 1（前 3 次 700 mg，每 4 周一次，之后 1400 mg，每 4 周一次）治疗阿尔茨海默病的有效性。研究 2 评估了不同的剂量滴定给药方案的安全性特征，包括给药方案 2（第一次 350 mg，第二次 700 mg，第三次 1050 mg，每 4 周一次，之后 1400 mg，每 4 周一次）。观察到给药方案 2 在降低淀粉样蛋白的药效动力学效应方面与给药方案 1 相似，同时，ARIA 相关事件的发生率降低（参见【用法用量】、【注意事项】和【临床药理】）。

一项在阿尔茨海默病患者（患者存在确证的淀粉样蛋白病理，同时处于疾病轻度认知障碍或轻度痴呆阶段）开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究评估了多奈单抗的疗效（研究 1）。入组患者需满足简易精神状态检查（MMSE）量表评分在 20-28（含）分之间以及记忆功能出现进行性变化至少 6 个月。基于使用 flortaucipir 的 tau 蛋白 PET 成像的目视评估结果以及标准化摄取值比率（SUVR）的结果入组。无论是否合并使用阿尔茨海默病已批准的治疗方法（胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂美金刚）都可入组。 

在研究 1 中，1736 名患者以 1：1 比例随机接受多奈单抗注射液给药方案 1（N = 860）或安慰剂（N = 876），长达 72 周。其中多奈单抗注射液前 3 次给药为 700 mg 每 4 周一次，后续给药为 1400 mg 每 4 周一次。根据第 24 周、第 52 周和第 76 周测量的淀粉样蛋白 PET 水平决定是否将药物转换为安慰剂给药。如果单次 PET 扫描的淀粉样蛋白斑块水平<11Centiloids 或连续 2 次 PET 扫描的淀粉样蛋白斑块水平为 11Centiloids 至<25Centiloids，则患者符合将药物转换为安慰剂给药的资格。允许在治疗后出现 ARIA 事件或治疗后先出现症状随后 MRI 检查显示 ARIA-E 或 ARIA-H 时对剂量进行调整。

基线时，患者平均年龄为 73 岁，年龄范围在 59-86 岁之间。在接受随机化的所有患者中，68% 具有低/中 tau 蛋白水平，32% 具有高 tau 蛋白水平；71% 为 ApoEε4 携带者，29% 为 ApoEε4 非携带者。57% 的患者为女性，91% 为白种人，6% 为亚裔，4% 为西班牙裔或拉美裔，2% 为黑人或非洲裔美洲人。

主要疗效指标为阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）自基线至 76 周（18 个月）的变化。iADRS 是一项综合评测工具，包含阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog₁₃）和阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活能力量表（ADCS-iADL）的项目，总分范围为 0-144 分，评分越低表示认知和功能表现越差。其他疗效终点指标包括临床痴呆评定量表-评分总和（CDR-SB）、ADASCog13、ADCS-iADL。研究基于使用 flortaucipir 的 tau 蛋白 PET 成像拟定两个主要分析人群：1）低/中 tau 蛋白人群（根据目视评估和 SUVR ≥ 1.10 且 ≤ 1.46 来定义），和 2）整体人群（低/中 + 高 tau 蛋白病理人群，根据目视评估和 SUVR>1.46 来定义）。

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受多奈单抗治疗的患者在整体人群（2.92，p<0.0001）和低/中 tau 蛋白人群（3.25，p<0.0001）的第 76 周 iADRS 评估结果显示临床衰退的减缓具有统计学显著性。在整体人群中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受多奈单抗治疗的患者在第 76 周时 CDR-SB 评估结果显示出临床认知和日常功能衰退的延缓具有统计学显著性。第 76 周时，ADAS-Cog₁₃和 ADCSiADL 的测量结果显示两组之间存在具有统计学显著性的差异（p<0.001）。 

根据观察到的淀粉样蛋白成像方面的改变，决定继续给药或停止给药。在第 24 周、第 52 周和第 76 周，根据淀粉样蛋白 PET 水平，符合将药物转换为安慰剂的患者比例分别为 17%、47% 和 69%。停止多奈单抗治疗后，淀粉样蛋白 PET 值可能增加（见【临床药理】）。目前尚无超出研究 1 中 76 周研究时长以外的数据，无法评估是否应为了患者的长期临床获益而继续进行多奈单抗给药。

研究 2

研究 2 是一项随机、双盲研究，在阿尔茨海默病（存在确证的淀粉样蛋白病理伴有轻度认知障碍或轻度痴呆）成人患者中评价不同多奈单抗给药方案对 ARIA-E 和淀粉样蛋白较基线变化的影响。除 tau 蛋白 PET 不是入选标准外，入选和排除标准与研究 1 相同。患者按 1：1：1：1 的比例随机分配至给药方案 1（N = 207）或三种备选方案之一，包括给药方案 2（N = 212）（见【用法用量】）。治疗期长达 72 周，基于淀粉样蛋白 PET 的停止治疗标准与研究 1 相同。在接受给药方案 2 治疗的 212 名患者中，平均年龄为 74 岁；59% 为女性，91% 为白种人，6.6% 为黑人或非洲裔美洲人，5.2% 为西班牙裔或拉美裔，1.4% 为亚洲人。总体而言，这些患者中 65% 为 ApoEε4 携带者，其中 10% 为纯合子携带者，55% 为杂合子携带者，36% 为非携带者。本研究的主要终点为发生任何 ARIA-E 的患者比例。结果显示，接受给药方案 2 的患者截至第 52 周发生任何 ARIA-E 的患者比例低于接受给药方案 1 的患者（见表 10）。

ApoEε4 纯合子携带者的 ARIA-E 发生率高于杂合子携带者，非携带者的 ARIA-E 发生率最低。但由于事件数量较少并且 ApoEε4 亚组的药物暴露人数有限，导致无法得出关于 ARIA-E 风险的明确结论。

多奈单抗未开展遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验。