卡托普利片（石药）

在子宫内暴露于卡托普利的新生儿：如果发生少尿或低血压，应将注意力集中在血压支持和肾灌注上。作为逆转低血压和/或代替已经异常的肾功能的方法，可能需要换血疗法或透析。

尽管血液透析可以将成人血液循环中的卡托普利清除，但是，在通过血液透析从新生儿或儿童血液循环中清除卡托普利的有效性方面尚无足够数据。腹膜透析不能有效地清除卡托普利；尚无换血治疗从全身血液循环中清除卡托普利的信息。

本品在儿童患者中的有效性和安全性尚未建立。文献中报道的卡托普利在儿童中使用的经验有限；基于体重的剂量通常与成年人相当或低于后者。

婴儿特别是新生儿可能对卡托普利的血流动力学不良影响更加敏感。曾有报告本品在婴儿可引起血压过度、持久以及无法预测的降低伴少尿与抽搐。

本品仅限用于其他降压治疗无效的儿科病人。

1. 临床试验

卡托普利的临床试验中报告的不良事件如下（患者人数约为 7000 例）：

（1）皮肤：皮疹，通常伴有瘙痒、有时伴发热、关节痛和嗜酸性粒细胞增多，发生率 4-7%，取决于患者肾脏状态和药物剂量，通常发生于治疗开始后 4 周内，常为斑丘疹，少见荨麻疹，通常症状轻微，减量、停药或给抗组胺药后消失。约 2% 的患者会发生不伴皮疹的瘙痒。7%-10% 的皮疹患者伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体（ANA）阳性。也有报道过可逆性的药物相关性类天疱疮样病变和光敏感。 ≥ 0.5% 的患者发生面部潮红或苍白。

（2）心血管：约 1% 的患者发生低血压，心动过速，胸痛和心悸。心绞痛，心肌梗死、雷诺综合征和充血性心力衰竭各发生于 ≤ 0.3% 的患者。

（3）胃肠道：约 2%-4% 的患者（具体取决于肾脏状态和剂量）发生味觉障碍或味觉迟钝。

（4）血液学：贫血，血小板减少，全血细胞减少，中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症。

（5）免疫学：约 0.1% 患者发生血管性水肿；包括面部、四肢、口唇、粘膜、舌、声门或咽喉的血管性水肿，建议患者立即报告医生。累及上呼吸道的血管性水肿可引起致命性的气道阻塞。

（6）呼吸道：0.5%-2% 的患者发生了咳嗽。

（7）肾脏：肾功能损害、肾功能衰竭、肾病综合征、多尿、少尿和尿频很少见（ ≤ 0.2），与用药的关系不明确。蛋白尿。

（8）约 0.5%-2% 的患者发生了以下事件，但与对照试验中使用的安慰剂或其他治疗相比，发生率未见升高；胃部刺激反应；腹痛；恶心；呕吐；腹泻；食欲不振；便秘；口腔溃疡；消化道溃疡；头晕，头痛，萎靡不振；疲倦；失眠；口干；呼吸困难；脱发；感觉异常。

2. 上市后经验

下面按照身体系统列出了本品上市后报告的临床不良事件。在这种环境下，不能准确判断发生率或因果关系：

（1）一般情况：乏力；男性乳房发育。

（2）心血管：心跳骤停；脑血管意外或功能不全；心率快而不齐；体位性低血压；晕厥，由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。

（3）皮肤大疱性天疱疮，多形性红斑（包括 Stevens -Johnson 综合征），剥脱性皮炎。

（4）胃肠道：胰腺炎，舌炎，消化不良。

（5）血液学：贫血，包括再生障碍性贫血和溶血性贫血；白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战。

（6）肝胆：黄疸，肝炎，包括肝脏坏死的罕见病例，胆汁淤积。

（7）代谢：症状性低钠血症。

（8）肌肉骨骼：肌痛，肌无力。

（9）神经/精神：共济失调，意识模糊，抑郁，紧张，嗜睡。

（10）呼吸道：支气管痉挛，嗜酸性粒细胞增多性肺炎，鼻炎。

（11）特殊感觉：视力模糊。

（12）泌尿生殖系：阳痿。

（13）与使用其他血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂时一样，曾报告发生一种具有下列表现的综合征：发热、肌痛、关节痛、间质性肾炎、血管炎、皮疹或其他皮肤病表现、嗜酸性粒细胞增多和血沉（ESR）升高。

（14）胎儿/新生儿发病率和死亡率：

妊娠期间使用 ACE 抑制剂曾引起胎儿和新生儿损害，包括低血压、新生儿颅骨发育不全、无尿、可逆性或不可逆性肾功能衰竭和死亡。也曾报告过羊水过少，据推测，是胎儿肾功能下降所致；这种情况下的羊水过少与胎儿肢体挛缩、颅面部畸形及肺发育不全相关。也曾报告过早产、宫内生长迟缓和动脉导管未闭。最近的文献报告，当药物暴露仅限于早孕期间时，曾发生过早产、动脉导管未闭及其他心脏结构畸形，以及神经系统畸形。

3. 实验室检查

（1）血清电解质：高钾血症，可能会发生血钾轻度升高，尤其是伴肾功能损害的患者。

（2）低钠血症：特别是接受低钠膳食或者合并使用利尿剂的患者。

（3）尿素氮（BUN）/血清肌酐：BUN 或血清肌酐浓度一过性升高，特别是容量或盐耗竭的患者，或伴肾血管性高血压的患者。常为暂时性，在有肾病或长期严重高血压的患者在血压迅速下降后易出现。长期或显著升高的血压迅速下降会导致肾小球滤过率降低，继而导致 BUN 或血清肌酐水平升高。

（4）血液学：有 ANA 阳性报道。

（5）肝功能检查：血清肝脏转氨酶、碱性磷酸酶和血清胆红素升高。

1. 对卡托普利或任何一种辅料，或其他 ACE 抑制剂过敏者禁用本品（例：在其他任何一种 ACE 抑制剂治疗期间曾发生血管性水肿的患者）。

2. 妊娠中晚期禁用本品。一旦发现怀孕，应立即停用本品。

3. 在糖尿病或肾功能损害（GFR<60 mL/min/1.73m²）的患者中，禁止 ACE 抑制剂与含有阿利吉仑的药物合用。

卡托普利为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素 I 不能转换为血管紧张素 II，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留；还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管；也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。

卡托普利片口服后吸收迅速，吸收率在 75% 以上。口服后 15 分钟起效，大约 1 小时达血药峰浓度。持续 6-12 小时。胃肠中食物可使本品吸收减少 30-40%，故宜在前 1 小时服药。基于标记研究，24 小时内 95% 以上的吸收药物通过尿液排泄，0%-50% 为原形药，剩余部分主要为卡托普利二硫化物二聚体和卡托普利-半胱氨酸硫化物。药物血浆蛋白结合率大约为 25%-30%。血液中总放射活性的表观清除半期大小于 3 小时，研究未能准确测定原形卡托普利的半衰期，但很可能小于 2 小时。肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。

卡利普利不能通过血脑屏障，卡托普利可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。

一般毒性

在小鼠、大鼠、犬、和猴，分别开展了重复给药毒性试验（小鼠：2 年；大鼠：2 年；犬：47 周，1 年；猴：1 年），与药物相关的毒性包括对造血功能的影响、肾脏毒性、胃糜烂/溃疡、视网膜血管变异。

小鼠、大鼠和猴经口给予卡托普利剂量为最大推荐人类剂量（MRHD）的 50 倍到 150 倍时，可见血红蛋白和/或红细胞压积数值下降。犬经口给药剂量为 MRHD 的 8 倍到 30 倍时，可见贫血、白细胞减少、血小板减少和骨髓抑制。小鼠和大鼠仅 1 年后的血红蛋白和红细胞压积数值下降明显，可逆。在犬试验中，所有剂量水平（8 到 30 倍 MRHD）均可见明显贫血，中度到明显白细胞减少分别发生在 MRHD 的 15 倍和 30 倍时，血小板减少发生在 MRHD 的 30 倍时。停药后，贫血可逆转。骨髓抑制的发生程度不一：在 1 年的研究中，见于死亡的犬或在濒死状态被处死的犬；但在 47 周的研究中，剂量为 MRHD 的 30 倍时，骨髓抑制可逆转。小鼠和大鼠经口给予卡托普利剂量为 MRHD 的 7 到 200 倍时，猴给药剂量为 MRHD 的 20 到 60 倍时，犬剂量为 MRHD 的 30 倍时，可见肾小球旁器增生。

雄性大鼠经口给予卡托普利剂量为 MRHD 的 20 倍和 200 倍，犬和猴分别经口给予卡托普利 MRHD 的 30 倍和 MRHD 的 65 倍时，胃糜烂/溃疡的发生率升高。兔经口给予卡托普利 5-7 天，剂量约为 MRHD 的 30 倍，可见胃溃疡和肠道溃疡发生。大鼠经口给予卡托普利 2 年，在所有剂量水平（MRHD 的 7 倍到 200 倍），可见进行性视网膜血管管不可逆性改变，呈剂量相关性。最早在给药第 88 周出现，之后发生率进行性升高，停药后不可逆。

致癌性

小鼠、大鼠分布每日给予卡托普利 50-1350 mg/kg，给药 2 年，均未见致癌作用，其高剂量为人最大推荐剂量（50 Kg，450 mg）的 150 倍。据体表面积折算，小鼠和大鼠的最高剂量分别为人最大推荐剂量的 13 和 26 倍。