捷诺达（西格列汀二甲双胍片（I）（II））

西格列汀二甲双胍片（I）：每片含磷酸西格列汀 50 mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍 500 mg；

西格列汀二甲双胍片（II）：每片含磷酸西格列汀 50 mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍 850 mg。

尚未在 18 岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。

临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。

西格列汀和二甲双胍联合治疗

初始联合治疗

在一项为期 24 周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀 50 mg，每日两次，联合使用二甲双胍 500 mg 或 1000 mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率 ≥ 5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表 1。

二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗

在一项为期 24 周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中 464 例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀 100 mg，每日一次的治疗，237 例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日 100 mg 在接受二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率 ≥ 5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。

低血糖和胃肠道不良事件

两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。

联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍 + 安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。参见表 2。

在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。参见表 2。

西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗

在一项为期 24 周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲 ≥ 4 mg/天和二甲双胍 ≥ 1500 mg/天治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者随机添加西格列汀 100 mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N = 116；安慰剂，N = 113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率 ≥ 5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表 3）和头痛（6.9%，2.7%）。

西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗

在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀 100 mg 做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N = 181；安慰剂，N = 97）。第 18 周，西格列汀治疗组的患者（N = 170）中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者（N = 92）更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎（6.1%，4.1%）。第 54 周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎（11.0%，9.3%）、周围性水肿（8.3%，5.2%）以及头痛（5.5%，4.1%）。

西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗

在一项 24 周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀 100 mg 做为添加治疗用于接受二甲双胍（ ≥ 1500 mg/日）和稳定剂量胰岛素治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者（N = 233）更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表 3）。在另一项为期 24 周的研究中，西格列汀作为添加疗法同时进行胰岛素强化治疗（加用或不加用二甲双胍），发生率 ≥ 1% 并且西格列汀联合二甲双胍治疗组高于安慰剂联合二甲双胍治疗组的唯一不良反应是呕吐（西格列汀联合二甲双胍治疗组，1.1%；安慰剂联合二甲双胍治疗组，0.4%）。

低血糖

当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表 3）

在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的 18 周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为 2.2%，在添加安慰剂的患者中为 0.0%。在 54 周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为 3.9%，在添加安慰剂的患者中为 1.0%。

胰腺炎

在 19 项包含 10246 名随机接受西格列汀每日 100 mg（N = 5429）或相应的（活性或安慰剂）对照（N = 4817）治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中非裁定的急性胰腺炎事件的发生率均为 0.1/100 患者-年（西格列汀治疗组共计 4708 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件，对照组共计 3942 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件）。同时见下文 TECOS 心血管安全性研究。（参见注意事项，胰腺炎）。

在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括 QTc 间期）未出现有临床意义的变化。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应

西格列汀已报告的不良反应

在西格列汀单药治疗的患者中发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。

二甲双胍已报告的不良反应*

二甲双胍治疗的患者中发生率>5% 且比接受安慰剂患者更常见的已报告的不良反应（不考虑因果关系）是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素 B₁₂吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。

TECOS 心血管安全性研究

西格列汀心血管临床结果评估试验（TECOS）中，意向性治疗人群中的 7332 例患者接受西格列汀 100 mg 每日一次（若基线估计肾小球滤过率（eGFR） ≥ 30 且<50 mL/min/1.73m²，则为 50 mg 每日一次），意向性治疗人群中 7339 例患者接受安慰剂治疗。在常规治疗的基础上补充这两种研究治疗，旨在改善糖化血红蛋白（HbA_1c）和心血管（CV）风险因素。研究人群共有 2004 例 ≥ 75 岁的患者（970 例接受西格列汀治疗，1034 例接受安慰剂治疗）。西格列汀治疗患者中严重不良事件的整体发生率与安慰剂治疗患者相似。预先设定的糖尿病相关并发症的评估显示，治疗组间的发生率类似，包括感染（西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 18.4% 和 17.7%）和肾功能衰竭（西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 1.4% 和 1.5%）。 ≥ 75 岁患者中的不良事件特征与整体人群大致类似。

意向性治疗人群中，在基线时使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为 2.7% 和 2.5%；在基线时不使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为 1.0% 和 0.7%。西格列汀和安慰剂治疗患者中，经裁定确认的胰腺炎事件的发生率分别为 0.3% 和 0.2%。西格列汀和安慰剂治疗患者中，经裁定确认的恶性肿瘤事件的发生率分别为 3.7% 和 4.0%。

上市后经验：

在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。

过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；大疱性类天疱疮（参见注意事项，大疱性类天疱疮）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；重度和失能性关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛；瘙痒；口腔溃疡、口腔炎；胆汁淤积性、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。

磷酸西格列汀

在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率（7.6%）与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为 200 细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为 6600 细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍的一项为期 29 周的对照试验中，在大约 7% 的患者中观察到既往正常的维生素 B₁₂血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素 B₁₂水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了 B₁₂-内因子复合物吸收 B₁₂所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素 B₁₂后很快缓解（参见注意事项-盐酸二甲双胍）。

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：

1. 因本品含有二甲双胍，重度肾损害（eGFR<45 mL/min/1.73m²）（参见注意事项，盐酸二甲双胍，肾损害）。

2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

本品为西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。

磷酸西格列汀

西格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和 GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和 GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 GIP 的活性受到 DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起 2 型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

本品

一项在健康受试者中开展的权威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/盐酸二甲双胍）的 50 mg/500 mg 和 50 mg/1000 mg 复方片剂与联合服用相应剂量磷酸西格列汀（JANUVIA）和盐酸二甲双胍是生物等效的。

由于目前已经证明已有的最低和最高剂量规格复方片剂的生物等效性，因此生物等效也适用于（西格列汀/二甲双胍）50 mg/850 mg 固定剂量联合（FDC）片剂。

吸收

磷酸西格列汀

西格列汀的绝对生物利用度约为 87%。同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。

盐酸二甲双胍

空腹条件下服用盐酸二甲双胍 500 mg 片后，药物的绝对生物利用度约为 50-60%。有试验研究了单次口服 500-1500 mg 以及 850-2550 mg 盐酸二甲双胍片的吸收，结果发现，随着药物剂量增加药物的吸收比例并没有增加，这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少了。食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间，在数值上表现为进食后药物的平均峰值血药浓度（C_max）降低了约 40%，血药浓度-时间的曲线下面积（AUC）减少了 25%，另外，与空腹服药相比，进食后再服用 850 mg 的药片会使得药物达到峰值血药浓度（T_max）的时间延迟 35 分钟。上述药代动力学变化的临床意义目前还不清楚。

分布

磷酸西格列汀

健康受试者接受单次静脉注射西格列汀 100 mg 后药物达到稳态时的平均分布体积约为 198L。能够与血浆蛋白可逆性结合的西格列汀比例很低（38%）。

盐酸二甲双胍

单次口服盐酸二甲双胍片 850 mg 后，二甲双胍的平均表观分布容积为 654±358L。磺酰脲类药物与血浆蛋白的结合比例在 90% 以上，与之相比二甲双胍则很少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里，且分布的量与时间很可能存在函数关系。按照常规临床剂量和用法服用盐酸二甲双胍片以后，达到稳态血药浓度的时间约为 24-48 小时，血药浓度一般<1mcg/mL。二甲双胍的对照临床试验表明，即使是服用最高剂量的二甲双胍，药物的最大血药浓度也不会超过 5mcg/mL。

代谢

磷酸西格列汀

西格列汀主要以原形通过尿液排泄，体内的代谢只占很少的部分。约有 79% 的西格列汀以原形通过尿液排泄。

口服以[¹⁴C]标记的西格列汀以后，约有 16% 的放射能以西格列汀代谢产物的形式排泄。血浆中能够检测到微量水平的 6 种代谢产物，且这些代谢产物与西格列汀抑制血浆 DPP-4 的行为无关。体外试验表明，与西格列汀的少量代谢过程有关的酶主要是 CYP3A4，CYP2C8 对这一过程也有影响。

盐酸二甲双胍

在正常受试者中开展的二甲双胍静脉内单次给药研究表明，二甲双胍以原形经尿液排泄，而且既不经过肝脏代谢（人体内没有检测到任何代谢物）也不通过胆汁排泄。

清除

磷酸西格列汀

健康受试者口服以[¹⁴C]标记的西格列汀，在给药后的一周以内，约 100% 的放射能都通过粪便（13%）和尿液（87%）清除了。口服 100 mg 西格列汀后，药物的表观终末半衰期约为 12.4 小时，肾脏清除率约为 350 mL/min。

西格列汀的清除主要是通过肾脏的排泄并参与了活性肾小管分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3（hOAT-3）的底物，这种转运蛋白可能参与了西格列汀经肾脏清除的过程。hOAT-3 在西格列汀运输过程中的临床关联还不是很清楚。西格列汀也是 p-糖蛋白的一个底物，这种糖蛋白也可能参与并西格列汀在肾脏的清除。尽管如此，作为 p-糖蛋白抑制剂的环孢霉素却并不能降低西格列汀的肾脏清除率。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍的肾脏清除率大约是肌酐清除率的 3.5 倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。口服二甲双胍后，约 90% 的吸收药物在 24 小时内经肾脏途径清除，药物的血浆清除半衰期约为 6.2 小时。血液中药物的清除半衰期约为 17.6 小时，这说明红细胞集块可能是药物分布的一个小室。

磷酸西格列汀

一般情况下，西格列汀在 2 型糖尿病患者体内的药代动力学与其在健康受试者体内的药代动力学相近。

盐酸二甲双胍

在肾功能正常的情况下，2 型糖尿病患者和正常受试者的单剂量或多剂量药代动力学没有差别，在常用临床剂量范围内也没有观察到二甲双胍在体内的累积。

肾损害患者

磷酸西格列汀

临床试验中可以观察到，与健康对照组正常肾功能受试者相比，中度肾损害的患者（eGFR 介于 30-45 mL/min/1.73m²）西格列汀的血浆 AUC 值升高了 2 倍左右，重度肾损害（eGFR<30 mL/min/1.73m²）包括终末期肾病血液透析的患者的 AUC 值升高了 4 倍左右。

盐酸二甲双胍

肾功能减退患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长，肾脏清除率下降（参见禁忌和注意事项）。

肝损害

磷酸西格列汀

中度肝损害（Child-Pugh 评分 7-9 分）的患者在服用了磷酸西格列汀 100 mg 以后，西格列汀的平均 AUC 和 C_max与对照组的健康受试者相比分别高出了 21% 和 13%。目前认为这种差别可能没有临床意义。

目前还没有关于重度肝损害（Child-Pugh 评分>9 分）患者的资料。但由于西格列汀主要是通过肾脏清除，因此严重的肝损害应当不会影响西格列汀的药代动力学。

盐酸二甲双胍

目前尚无二甲双胍在肝损害患者中的药代动力学研究。

性别

磷酸西格列汀

基于对 I 期药代动力学数据的综合分析以及 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，性别对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。

盐酸二甲双胍

从性别角度分析发现正常受试者和 2 型糖尿病患者的二甲双胍药代动力学参数没有显著差异。同样的，在 2 型糖尿病患者中开展的对照临床研究表明，二甲双胍的抗高血糖效果在男性患者与女性患者中是相似的。

老年患者

磷酸西格列汀

基于对 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者（65-80 岁）西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约 19%。

盐酸二甲双胍

从有限的以老年健康受试者为研究对象的二甲双胍对照药代动力学研究来看，与健康的青年受试者相比，老年患者二甲双胍的总血浆清除率下降、半衰期延长、C_max增加。从这些数据看来，二甲双胍的药代动力学随着患者年龄而发生改变主要是因为患者的肾功能随着年龄的增加而发生了变化。

儿童

还没有在儿童患者中开展关于本品的研究。

种族

磷酸西格列汀

基于对 I 期药代动力学数据的综合分析以及 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，种族对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。这里所说的种族包括白人、西班牙人、黑人、亚洲人以及其他种族。

盐酸二甲双胍

目前还没有试验从种族角度来研究二甲双胍的药代动力学参数。在 2 型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验表明，白人（n = 249）、黑人（n = 51）和西班牙人（n = 24）服用二甲双胍的抗高血糖效果相当。

磷酸西格列汀

基于对 I 期药代动力学数据的综合分析以及 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，体重指数（BMI）对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。

国外临床研究显示，西格列汀和二甲双胍联合治疗可以明显改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。如下临床疗效试验都不是使用本品开展，但有试验表明本品片剂与同时服用西格列汀和盐酸二甲双胍药片是生物等效的。

单用二甲双胍血糖控制不佳而加用西格列汀的患者：

两项纳入 2 型糖尿病患者的双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估西格列汀和二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。在这两项试验中，服用剂量 ≥ 1500 mg/日二甲双胍后血糖仍控制不佳的患者被随机分组，在已有的二甲双胍治疗基础上分别加服西格列汀 100 mg/天或安慰剂。

其中一项试验纳入 701 例患者，分别接受 100 mg 西格列汀或安慰剂每日一次的治疗共 24 周。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，二甲双胍 + 西格列汀组患者的 HbA1c（-0.65%）、空腹血糖（-25.4 mg/dL）以及餐后两小时血糖（-50.6 mg/dL）都有明显的改善。（参见图 1 和表 4）。与安慰剂相比，HbA1c 的这种改善不受以下因素的影响，包括：基线 HbA1c 值、既往降糖治疗、性别、年龄、基线 BMI、糖尿病确诊时间、是否合并代谢综合征、胰岛素抵抗（HOMA-IR）或胰岛素分泌（HOMA-β）的标准指数。与服用安慰剂的患者相比，服用西格列汀的患者的总胆固醇、非 HDL 胆固醇和甘油三酯显示有轻微下降，两组患者体重下降的程度相近。

一项独立试验评估了患者的 24 小时血浆葡萄糖水平。参加试验的 28 例患者在每天服用两次二甲双胍的基础上接受了 50 mg 西格列汀每日两次或安慰剂治疗，持续 4 周。经过了 4 周的治疗后，测量不同时间采集血样的血糖，通过计算 24 小时血糖的加权平均值（WMG）来评价不同治疗方案降低血糖的效果。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，服用二甲双胍 + 西格列汀 50 mg 每日两次的患者的 24 小时 WMG 值降低（-32.8 mg/dL）。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，二甲双胍 + 西格列汀组显著降低患者的空腹血糖，餐后血糖的波动幅度更小（参见图 2）。患者自测血糖值显示二甲双胍 + 西格列汀组患者的平均空腹血糖（-20.3 mg/dL）、七次血糖测量平均值（-28.0 mg/dL）以及餐后两小时的血糖（-36.6 mg/dL）都低于安慰剂组患者。

目前无西格列汀二甲双胍复方的非临床安全性的研究数据，以下数据来源于西格列汀和二甲双胍单药的研究结果。

磷酸西格列汀

重复给药：犬经口给予西格列汀，每日 2、10 和 50 mg/kg，连续 53 周，试验中未见不良反应剂量为 10 mg/kg，按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的 6 倍。50 mg/kg 组的犬，出现了一过性给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第 14-27 周，50 mg/kg 组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第 53 周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量 50 mg/kg 的动物全身暴露量为人体暴露量的 26 倍。

遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。

生殖毒性：大鼠经口灌胃西格列汀 125、250、和 1000 mg/kg，雄性大鼠于交配前、交配期间以及计划的中止期间（总共大约 8 周）给药 4 周，雌性大鼠自交配前 2 周至孕第 7 日给药。在 125 mg/kg 剂量组未见生育力的不良反应（按 AUC 比较，暴露量大约是人最大临床推荐剂量（MRHD100 mg/日时人体药物暴露量的 12 倍）。在中高剂量时，雌性大鼠中未观察到与剂量相关的药物重吸收增加（按 AUC 比较，暴露量大约是 MRHD 的 25 倍和 100 倍）。大鼠经口给药剂量达 1000 mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀 250 mg/kg/日、兔给予 125 mg/kg/日（按 AUC 计算，相当于 MRHD 100 mg 的 22 倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。

致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 500 mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀，剂量为 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发生率增加；在 500 mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发生率增加。按 AUC 计算，500 mg/kg/日相当于 MRHD 100 mg 的 60 倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日 150 mg/kg/日（按 AUC 计算，相当于 MRHD 100 mg 的 20 倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用，这一发现对人类临床使用的意义不明。

二甲双胍

遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变测试，人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

生殖毒性：给予二甲双胍 600 mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的 3 倍。

致癌性：大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91 周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 2000 mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900 mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。