易来克（甲磺酸贝舒地尔片）

成份

活性成份：甲磺酸贝舒地尔

化学名称：2-[3-[4-[1H-吲唑-5-基氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₄N₆O₂（游离碱）

C₂₆H₂₄N₆O₂·CH₃SO₃H（甲磺酸盐）

分子量：452.52（游离碱）

548.62（甲磺酸盐）

辅料：微晶纤维素，羟丙甲纤维素（LV），交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁（Code 5712），薄膜包衣预混剂（胃溶型）

规格

0.2 g（按 C₂₆H₂₄N₆O₂计）

适应症

用于治疗对糖皮质激素...登录

用法用量

推荐剂量口服，每次 ...登录

儿童用药

12 岁及以上儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性已确定。已在成人中进行充分且有良好对照的甲磺酸贝舒地尔片临床研究并获得证据，额外的群体药代动力学数据表明年龄和体重不会对本品的药代动力学造成有临床意义的影响，预期 12 岁及以上儿童患者与成人患者的药物暴露情况相似，而且儿童与成人患者的病程足够相似，足以允许将成人的数据外推至儿童患者，以上证据共同支持在该年龄组中使用甲磺酸贝舒地尔片。

尚未确定 12 岁以下儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验的条件各异，不同药物临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在两项针对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床试验（研究 KD025-213 和研究 KD025-208）中，83 例 cGVHD 成人患者接受了甲磺酸贝舒地尔片 0.2 g 每日 1 次的治疗（见【临床试验】）。中位治疗持续时间为 9.2 个月（范围：0.5-44.7 个月）。

1 例患者报告致命性不良反应，包括重度恶心、呕吐、腹泻和多器官衰竭。

18% 的患者因不良反应而永久停用甲磺酸贝舒地尔片。发生在 3% 以上患者的导致永久停用甲磺酸贝舒地尔片的不良反应为恶心（4%）。29% 的患者因不良反应而暂停给药。发生在 2% 或以上患者的导致暂停给药的不良反应包括感染（11%）、腹泻（4%）以及乏力、呼吸困难、出血、低血压、肝功能检查异常、恶心、发热、水肿和肾衰（各 2%）。

最常见（ ≥ 20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、骨骼肌肉疼痛、头痛、血磷降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞计数降低和高血压。

表 2 总结了甲磺酸贝舒地尔片治疗患者中除实验室检查异常外的常见不良反应。

表 3 总结了甲磺酸贝舒地尔片治疗患者中的实验室检查异常。

禁忌

对本品中任何成份过敏者禁用。

注意事项

胚胎-胎儿毒性基于甲...登录

药理作用

甲磺酸贝舒地尔是 Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）的抑制剂，可抑制 ROCK2 和 ROCK1，IC₅₀值分别约为 100 mM 和 3μM。在离体或体外人 T 细胞试验中，甲磺酸贝舒地尔可通过调节 STAT3/STAT5 磷酸化和改变 Th17/Treg 平衡从而下调促炎反应。甲磺酸贝舒地尔在体外也可抑制异常的促纤维化信号。在体内研究中，甲磺酸贝舒地尔在 cGVHD 动物模型中表现出活性。

【临床药理】

药效学

尚未建立甲磺酸贝舒地尔的量效关系和药效学反应的时间过程。

全面 QT 研究（KD025-110 研究）显示，在治疗剂量下使用甲磺酸贝舒地尔片不会导致 QT/QTc 间期延长。

遗传药理学

尚无相关数据。

药代动力学

除非另有说明，否则以下所列均为 cGVHD 患者接受甲磺酸贝舒地尔片 0.2 g 每日一次给药的药代动力学参数。甲磺酸贝舒地尔片的平均（% 变异系数，%CV）稳态 AUC 和 C_max分别为 22700（48%）h·ng/mL 和 2390（44%）ng/mL。在 0.2 g 和 0.4 g（每日一次推荐剂量的 1-2 倍）剂量范围内，甲磺酸贝舒地尔片 C_max和 AUC 以近似成比例的方式增加。甲磺酸贝舒地尔片的蓄积比为 1.4。

吸收

患者接受 0.2 g 每日一次或每日两次给药后，甲磺酸贝舒地尔片的稳态中位 T_max为 1.26-2.53 小时。健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的平均（%CV）生物利用度为 64%（17%）。

食物效应

与健康受试者空腹状态相比，在高脂高热量餐（800-1000 卡路里，约 50% 的膳食总卡路里含量来自脂肪）条件下单次服用甲磺酸贝舒地尔片后，甲磺酸贝舒地尔片的 C_max和 AUC 分别增加 2.2 倍和 2 倍。中位 T_max延迟 0.5 小时。

分布

健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的几何平均分布容积为 184L（几何 CV%67.7%）。

甲磺酸贝舒地尔片在体外与人血清白蛋白和人α1-酸性糖蛋白的结合率分别为 99.9% 和 98.6%。

消除

患者中甲磺酸贝舒地尔片的平均（%CV）消除半衰期为 19 小时（39%），清除率为 9.83L/h（46%）。

代谢

体外代谢研究表明甲磺酸贝舒地尔片主要由 CYP3A4 代谢，少量经 CYP2C8、CYP2D6 和 UGT1A9 代谢。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记的甲磺酸贝舒地尔片后，85% 的放射性在粪便中回收（30% 为原型药），不到 5% 的放射性在尿液中回收。

特殊人群

在年龄（18-77 岁）、性别、体重（38.6-143 kg）以及轻度至中度肾功能损害（eGFR ≥ 60 且<90 mL/min/1.72m²至 eGFR ≥ 30 且<60 mL/min/1.72m²）方面，均未观察到甲磺酸贝舒地尔片的药代动力学存在有临床意义的显著性差异。尚未研究重度肾功能损害对甲磺酸贝舒地尔片药代动力学的影响。

中国人群的 PK/PD

在中国健康受试者中进行的一项临床研究结果显示，单次口服 0.2 g 甲磺酸贝舒地尔片后中位（范围）T_max为 1.5 小时（0.5-2.0 小时），中位消除半衰期为 10.35 小时，平均 C_max和 AUC_0-24分别为 2355.02 ng/mL 和 9040.44 ng·h/mL。0.2 g 和 0.4 g 单次给药时，C_max相似，AUC_0-24随剂量升高稍有升高，但低于剂量比例。

药物相互作用研究

临床研究和模型引导方法

其它药物对甲磺酸贝舒地尔片的影响

强效细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂：在健康受试者中，与伊曲康唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的暴露量未见具有临床意义的影响。

强效 CYP3A 诱导剂：在健康受试者中，与利福平联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的 C_max和 AUC 分别降低 59% 和 72%。

中效 CYP3A 诱导剂：在健康受试者中，与依法韦伦联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的 C_max和 AUC 预计分别降低 32% 和 35%。

质子泵抑制剂：在健康受试者中，与雷贝拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的 C_max和 AUC 分别降低 87% 和 80%，与奥美拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的 C_max和 AUC 分别降低 68% 和 47%。

甲磺酸贝舒地尔片对其他药物的影响

CYP3A 底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预计可使咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）的 C_max和 AUC 分别增加至约 1.3 倍和 1.5 倍。

CYP2C9 底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对 CYP2C9 底物（如华法林）的暴露量产生有临床意义的影响。

CYP2C8 底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对非 OATP1B1 底物的 CYP2C8 底物的暴露量产生有临床意义的影响。

体外研究

转运蛋白系统：甲磺酸贝舒地尔片是 P-gp 的底物。甲磺酸贝舒地尔片可在临床相关浓度下抑制 BCRP、P-gP 和 OATP1B1。

酶系统：甲磺酸贝舒地尔片是 CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1 和 UGT1A9 的抑制剂。

临床试验

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）

KD025-213（NCT03640481）研究是一项甲磺酸贝舒地尔片治疗既往接受过 2-5 线系统性治疗且需要额外治疗的 cGVHD 患者的随机、开放性、多中心研究。该研究排除了以下患者：血小板<50 × 10⁹/L；中性粒细胞绝对计数<1.5 × 10⁹/L；AST 或 ALT>3 × ULN；总胆红素>1.5 × ULN；QTC（F）>480ms；eGFR<30 mL/min/1.73m²；或 FEV1 ≤ 39%。66 例患者接受甲磺酸贝舒地尔片 0.2 g 每日一次口服治序。研究允许伴随使用 cGVHD 支持性治疗。对于 GVHD 预防治疗和 cGVHD 标准系统治疗，只要受试者在研究前已接受至少 2 周的稳定剂量治疗，则允许在研究期间伴随使用。不允许在研究期间开始接受新的 cGVHD 系统治疗。

人口统计学和基线特征总结见表 4。

甲磺酸贝舒地尔片的疗效指标是根据 2014 年 NIH 缓解标准，基于截至第 7 周期第 1 天的总缓解率（ORR），其中，总体缓解包括完全缓解和部分缓解。ORR 结果见表 5。ORR 为 75%（95%CI：63，85）。根据首次缓解至进展、死亡或开始新的 cGVHD 系统性治疗计算的中位缓解持续时间为 1.9 个月（95%CI：1.2，2.9）。至首次缓解的中位时间为 1.8 个月（95%CI：1.0，1.9）。在获得缓解的患者中，62%（95%CI：46，74）的患者在缓解后至少 12 个月内未发生死亡或开始新的系统性治疗。

ORR 结果得到了针对患者报告的症状困扰进行的探索性分析的支持，其结果表明，截至第 7 周期第 1 天，52%（95%CI：40，65）的患者的 Lee 症状量表汇总评分至少降低 7 分。

毒理研究

遗传毒性

甲磺酸贝舒地尔 Ames 试验、人外周血淋巴细胞体外染色体骑变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在一项雄性和雌性大鼠生育力研究中，给予甲磺酸贝舒地尔的雄性动物与未给药的雌性动物交配，或未给药的雄性动物与给药的堆性动物交配。雄性大鼠在交配期前 70 天和整个交配期间经口给予甲磺酸贝舒地尔，雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠第 7 天经口给予甲磺酸贝舒地尔，给药剂量为 50、150 或 275 mg/kg/天。在 275 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠（给予甲磺酸贝舒地尔，或未给药但与给药雄性交配）可见着床前或着床后丢失率增加和活胎数量减少。给予 275 mg/kg/天的雄性大鼠，可见精子异常（活力降低、计数减少和异常精子百分比增加）和睾丸/附睾器官变化（重量减轻和变性）。在 275 mg/kg/天剂量下，给药组雄性或雌性动物的生育力均降低，并且在雄性动物中有统计学意义。在一般毒理学研究中也可见雄性和雌性生殖器官的不良反应：包括在给予 35 mg/kg/天甲磺酸贝舒地尔的犬中出现的精子变性，给予 275 mg/kg/天的大鼠中出现的卵巢卵泡发育不良。这些变化在恢复期间部分或完全恢复。犬 35 mg/kg/天和大鼠 275 mg/kg/天剂量下的暴露量（AUC）分别为临床人体推荐剂量 200 mg/天暴露量的 0.5 倍和 8-9 倍。

在胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予甲磺酸贝舒地尔，初步研究剂量为 25、50、150 和 300 mg/kg/天，关键研究剂量为 15、50 和 150 mg/kg/天。在初步研究中，观察到母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在 150 和 300 g/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重增量减少）。在 50 和 300 mg/kg/天剂量下观察到着床后丢失率增加。在 ≥ 50 mg/kg/天剂量下观察到胎仔畸形，包括肛门和尾巴缺失、脐突出以及头部呈圆顶形状。大鼠 50 mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量 200 mg/天暴露量的 3 倍。

一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生器经口给予甲磺酸贝舒地尔 50、125 和 225 mg/kg/天，可见母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在 ≥ 125 mg/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重减轻和死亡）。在 ≥ 50 mg/kg/天剂量下观察到胚胎-胎仔影响，包括自然流产、着床后丢失率增加、活胎百分比降低、畸形和胎仔体重减轻。畸形部位包括尾（短）、肋（分支、融合或变形）、胸骨（融合）和神经弓（融合错位和变形）。兔 50 mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量 200 mg/天暴露量的 0.07 倍。

致癌性

尚未进行甲磺酸贝舒地尔的致癌性研究。

上市许可持有人

Kadmon Pharmaceuticals, LLC

生产企业

UPM Pharmaceuticals, Inc.