存达（注射用盐酸苯达莫司汀）

100 mg（以 C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl 计）

本品在儿童患者中使用的有效性尚未确定。

一项在 43 名儿童患者（年龄范围 1-19 岁）中进行的 I/II 期试验中，儿童患者中的安全性特征与在成人中观察到的一致，未发现有新的安全性信号。给药方案是在每个 21 天治疗周期的第 1 天和第 2 天，通过静脉输注本品 60 分钟，研究剂量为 90 和 120 mg/m²。在该儿童试验中，分别对年龄为 1-19 岁（中位年龄为 10 岁）的 5 名和 38 名患者考察了剂量为 90 和 120 mg/m²下本品的药代动力学。调整后的苯达莫司汀体表观清除率几何平均数为 14.2L/h/m²。在静脉输注 120 mg/m² 60 分钟后的儿童患者中，苯达莫司汀的暴露量（AUC0-24 和 Cmax）与相同剂量下成人患者中的暴露量相似。

在临床试验中，下列严重不良反应与本品相关，详见说明书的有关部分。

临床试验经验

因为临床试验是在各种变动条件下开展的，因此，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，且可能无法反映实践中观察到的不良反应率。

以下数据反映了一项在中国开展的单臂研究的安全性结果，该研究中 102 例中国惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了苯达莫司汀治疗。研究人群年龄在 27–81 岁之间，61% 为男性，39% 为女性。苯达莫司汀给药方案是每 21 天为 1 个周期，每个周期的第 1 天及第 2 天按剂量 120 mg/m²剂量给药，可根据不良反应的发生情况下调剂量，最多给药 8 个周期。研究过程中，这些患者的实际输注持续时间大多在 60 到 120 分钟之间，大约 79% 的输注时间在 90-120 分钟之间，少数情况下（0.3%）实际输注持续时间超出了方案规定的时间范围（即未落在 60-120 分钟范围内）。共 49 名（48%）患者在试验中发生了剂量下调，其中 30 名（29%）在第 2/3 周期下调剂量。

表 1 列出了在至少 5% 的非霍奇金淋巴瘤患者中发生的不良反应（无论严重程度如何）。最常见的不良反应（25% 或更多的患者）为中性粒细胞计数减少（47%）、中性粒细胞减少症（46%）、白细胞减少症（45%）、恶心（44%）、血小板计数减少（40%）、呕吐（32%）、贫血（25%）、血小板减少症（25%）、发热（25%）和食欲下降（25%）。最常见的 3 级或 4 级不良反应（ ≥ 25%）为中性粒细胞计数减少（38%）、中性粒细胞减少症（38%）、白细胞计数减少（36%）和白细胞减少症（32%）。

按实验室检查值和循环肿瘤细胞[Circulating Tumor Cells，CTC]分类列表的中国 NHL 患者的血液学实验室异常发生率参见表 2。发生率>1% 的 3 级或 4 级具有临床意义的化学实验室指标异常（新发生或较基线恶化）为低钾血症（5%）、ALT 升高（3%）、AST 升高（2%）、胆红素升高（2%）、高血糖症（2%）和低钠血症（2%）。

接受苯达莫司汀治疗的中国患者中 28% 报告严重不良反应（无论因果关系如何）。发生率 ≥ 4% 最常见的严重不良反应包括发热、呼吸衰竭、肺部感染和感染性肺炎。

下列数据为两项单臂治疗研究中 176 例惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者暴露于本品的情况。研究人群年龄在 31-84 岁之间，60% 为男性，40% 为女性。种族分布为：白种人占 89%，黑人占 7%，西班牙裔占 3%，其他为 1%，亚裔<1%。这些患者的治疗剂量为：120 mg/m²，静脉注射，每 21 天为 1 个治疗周期，治疗周期的第 1 天及第 2 天给药，最多给药 8 个周期。

表 3 列出了至少 5% 的非霍奇金淋巴瘤患者中发生的不良反应（无论何种严重程度）。最常见的非血液学不良反应（ ≥ 30%）为恶心（75%）、疲乏（57%）、呕吐（40%）、腹泻（37%）和发热（34%）。最常见的非血液学 3 级或 4 级不良反应（ ≥ 5%）是疲乏（11%）；发热性嗜中性粒细胞减少症（6%）以及肺炎、低血钾症和脱水（各 5%）。

两项非霍奇金淋巴瘤单组治疗研究汇集数据中的血液学实验室检查异常（按实验室检查值以及 CTC 进行分类）见表 4。两项非霍奇金淋巴瘤单组治疗试验汇集数据中，发生率>1% 的 3 级或 4 级具有临床意义的化学实验室指标异常（新发生或较基线恶化）为高血糖（3%）、肌酸酐升高（2%）、低钠血症（2%）以及低钙血症（2%）。

两项研究中，接受本品治疗的患者中 37% 报告了严重不良反应（不论何种因果关系）。最常见的严重不良反应（发生率 ≥ 5%）为发热性嗜中性粒细胞减少症及肺炎。在临床试验期间以及上市后经验中所报告的其他重要的严重不良反应为急性肾衰竭、心力衰竭、超敏反应、皮肤反应、肺纤维化以及骨髓增生异常综合征。

临床试验中报告的严重药物相关不良反应包括骨髓抑制、感染、肺炎、肿瘤溶解综合征以及输注反应（参见【注意事项】部分）。发生频率较低的可能与本品治疗相关的不良反应包括溶血、味觉障碍/味觉失调、非典型性肺炎、脓毒症、带状疱疹、红斑、皮炎以及皮肤坏死。

上市后经验

下列不良反应是在本品上市后报告的。由于这些不良反应是由样本量不确定的患者人群自发报告的，因此，通常情况下无法可靠估计其发生频率或确定其与研究药物暴露之间的因果关系。

苯达莫司汀是一个含有类嘌呤苯并咪唑环的双功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成亲电的碱性基团，可与富电子的亲核基团形成共价键，造成 DNA 链间交联。这种双功能的共价联结可通过多种途径导致细胞死亡。苯达莫司汀对静止期和分裂期细胞均有活性。苯达莫司汀确切的作用机制尚不清楚。

单次静脉输注盐酸苯达莫司汀后，通常于输注结束时达到 Cmax。未针对苯达莫司汀的比例化剂量反应进行研究。根据成人 NHL 患者中开展的药代动力学/药效动力学结果，苯达莫司汀 Cmax 的升高将增加恶心的发生。

体外试验显示，苯达莫司汀与人血清、血浆蛋白的结合率为 94-96%，在 1-50 μg/mL 时具有浓度依赖性。研究数据显示，苯达莫司汀不太可能取代高蛋白结合药物或为高蛋白结合药物所取代。在 10-100 μg/mL 时，苯达莫司汀在人血中的全血/血药浓度比为 0.84-0.86，提示苯达莫司汀在人红细胞中自由分布。

在一项物料平衡研究中，血浆放射性水平比苯达莫司汀、γ-羟基苯达莫司汀（M3）和 N-去甲基苯达莫司汀（M4）的血药浓度持续时间更长。这表明存在苯达莫司汀衍生物（通过放射性同位素标记检测），可被迅速清除，比苯达莫司汀及其活性代谢物具有更长的半衰期。

苯达莫司汀的平均稳态分布容积（Vss）约为 20-25L。总放射性的平均稳态分布容积约为 50L，表明苯达莫司汀和总放射性均未广泛分布于组织中。

体外研究数据表明，苯达莫司汀主要经水解单羟基（HP1）和二羟苯达莫司汀（HP2）代谢，生成细胞毒性很低的代谢物。苯达莫司汀经 CYP1A2 主要形成两种次要的活性代谢物 M3 和 M4。但上述两种代谢物的血药浓度分别仅为母体化合物的 1/10 和 1/100，提示细胞毒性主要是由苯达莫司汀引起。

人体物料平衡研究结果确证，苯达莫司汀可通过水解、氧化和结合途径被广泛代谢。

采用人肝脏微粒体进行的体外研究表明，苯达莫司汀并不能对 CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1 或 3A4/5 产生抑制作用。在原始培养人肝细胞中苯达莫司汀不会诱导 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1 或 CYP3A4/5 酶的代谢。

在癌症患者中，静脉输注[¹⁴C]盐酸苯达莫司汀后，总放射性的平均回收率约为剂量的 76%。在尿液中回收了约 50%，在粪便中回收了约 25%。已确认尿液排泄是苯达莫司汀相对次要的清除途径，在尿液中以苯达莫司汀形式回收约 3.3%，以 M3 和 M4 在形式回收不到 1% 以 HP2 形式回收不到 5%。

苯达莫司汀的人体清除率约为 700 mL/分钟。按 120 mg/m²剂量，以 1 小时为输液时间单次静脉输注苯达莫司汀后，患者的中位半衰期（t1/2）约为 40 分钟。M3 及 M4 的平均表观终末清除 t1/2 分别约为 3 小时和 30 分钟。按每个 28 天治疗周期的第 1 天及第 2 天给药的方案给予苯达莫司汀时，预期不会造成苯达莫司汀的血浆蓄积。

在接受 120 mg/m²治疗的患者中进行的苯达莫司汀群体药代动力学分析显示，肾脏损害（肌酐清除率为 30-80 mL/分钟，N = 31）对苯达莫司汀的药代动力学无显著影响。未在肌酐清除率<30 mL/分钟的患者中开展研究。

应谨慎理解上述结果，伴有轻度或中度肾脏损害的患者应慎用。肌酐清除率<40 mL/分钟的患者不应使用苯达莫司汀。

在接受 120 mg/m²治疗的患者中进行的苯达莫司汀群体药代动力学分析显示，轻度肝损伤（总胆红素 ≤ 正常值上限，AST ≥ 正常值上限-2.5 倍正常值上限，和/或 ALP ≥ 正常值上限-5.0 倍正常值上限，N = 26）对苯达莫司汀的药代动力学无显著影响。未就中度或重度肝损伤患者进行研究。

应谨慎理解上述结果，伴有轻度肝损伤的患者应慎用。中度（AST 或 ALT 2.5-10 倍正常值上限，总胆红素 1.5-3 倍正常值上限）或重度（总胆红素>3 倍正常值上限）肝损伤的患者不应使用苯达莫司汀。

对 31-84 岁患者的苯达莫司汀暴露情况（以血药浓度时间曲线下面积[AUC]以及峰浓度[Cmax]衡量）进行了研究。在年龄<65 岁患者以及 ≥ 65 岁患者之间，苯达莫司汀的药代动力学（AUC 和 Cmax）没有显著差异。

男性与女性患者之间的苯达莫司汀药代动力学相似。

尚不明确种族是否对苯达莫司汀的安全性和有效性产生影响。

对 15 名以 120 mg/m²剂量水平进行静脉输注的中国受试者的苯达莫司汀药动学特征进行研究，实际输注时间中位数为 105 分钟（70-120 分钟）。整个输注给药期间，血浆苯达莫司汀浓度持续升高，在输注中点和结束时达到最大值，随后以多相方式下降。浓度-时间曲线和获得的苯达莫司汀全身暴露量（平均血浆 AUC_0-∞）与非中国人群相当。苯达莫司汀的平均血浆清除率为 392 mL/min/m²，平均 Vss 为 13.6L/m²，表明苯达莫司汀的血浆清除率较高，并不会轻易分布至细胞外隙。亦观察到 M3 和 M4 的循环水平，但浓度远低于母体苯达莫司汀。总体而言，中国患者中苯达莫司汀的药代动力学特征与已知的苯达莫司汀药代动力学特征一致。

基于交叉比较研究，按相同剂量给药时，日本受试者（n = 6）的平均暴露量较非日本受试者高 40%。日本受试者接受本品治疗时安全性以及疗效方面的差异显著性尚未确定。

共 53 名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的患者在第 1 个治疗周期的第 1 天，静脉输注剂量为 375 mg/m²的利妥昔单抗，随后静脉输注剂量为 90 mg/m²/日的苯达莫司汀 30 分钟，考察苯达莫司汀对 QTc 间期的影响。在输注后 1 小时内，未检出平均变化大于 20ms 的情况。未评估 1 小时后对 QT 间期有延迟影响的可能性。

在中国开展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究

一项在中国惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的单臂研究对本品的有效性进行了评价，102 例利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗之后发生疾病进展的中国患者接受治疗。治疗方案为苯达莫司汀单药治疗，静脉输注，给药剂量 120 mg/m²，每 21 天 1 个治疗周期，每个周期的第 1 天及第 2 天给药，患者最多治疗 8 个周期。研究过程中，这些患者的实际输注持续时间大多在 60 到 120 分钟之间，大约 79% 的输注时间在 90-120 分钟之间，少数情况下（0.3%）实际输注持续时间超出了方案规定的持续时间（即未落在 60-120 分钟范围内）。

中位年龄为 53 岁，61% 的受试者为男性，95% 的受试者基线 WHO 体力状态评分为 0 或 1。主要的肿瘤亚型为滤泡性淋巴瘤（59%）、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤（24%）以及边缘带淋巴瘤（17%）。全部 102 名患者都接受过既往化疗（包括烷化剂治疗），同时还都接受过利妥昔单抗治疗。

有效性是基于盲态的独立审核委员会（IRC）的评估包括整体缓解率（完全缓解 + 部分缓解）以及缓解持续时间（DR）的概述见表 5。

在美国和加拿大开展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床试验

在 100 例利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案治疗期间或治疗结束后 6 个月内发生疾病进展的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，完成了一项单臂研究对本品的疗效进行了评价。如果患者在利妥昔单抗首次给药（单药治疗）或末次给药（维持方案或联合治疗）后 6 个月内复发，则将其纳入本研究。所有患者均接受本品治疗，每 21 天 1 个治疗周期，各周期的第 1 天及第 2 天给药，每次给药剂量为 120 mg/m²，静脉注射给药。患者最多治疗 8 个周期。

患者中位年龄为 60 岁，65% 的受试者为男性，95% 的受试者基线 WHO 体力状态评分为 0 或 1。主要的肿瘤亚型为滤泡性淋巴瘤（62%）、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤（21%）以及边缘带淋巴瘤（16%）。99% 的患者此前曾接受化疗，91% 的患者此前曾接受烷化剂治疗，97% 的患者在首次给予（单药治疗）或末次给予（维持方案或联合治疗）利妥昔单抗后 6 个月内复发。

基于盲态独立评审委员会（IRC）的判定结果确定疗效，包括整体缓解率（完全缓解 + 未证实完全缓解 + 部分缓解）以及缓解持续时间（DR）的汇总见表 6。

遗传毒性

苯达莫司汀 Ames 试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性。

生殖毒性

在动物生殖研究中，妊娠小鼠和大鼠在器官发生期腹腔注射 0.6 至 1.8 倍最大推荐人体剂量（MRHD）的苯达莫司汀，可致胚胎-胎仔和/或婴儿死亡、结构异常和生长改变。

小鼠在器官发生期单次腹腔注射苯达莫司汀 210 mg/m²（约为 MRHD1.8 倍），导致吸收胎增加、胎仔骨骼和内脏畸形率增加（露脑、腭裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔体重降低，该剂量未见母体毒性，未对更低剂量进行研究。小鼠于妊娠第 7-11 天多次腹腔注射苯达莫司汀，75 mg/m²（约为 MRHD 的 0.6 倍）及以上剂量导致吸收胎增加，112.5 mg/m²（约为 MRHD 的 0.9 倍）及以上剂量畸形率增加，结果与单次腹腔注射给药类似。大鼠于妊娠第 4、7、9、11 或 13 天时单次腹腔注射苯达莫司汀 120 mg/m²（约等于 MRHD）及以上剂量，导致胚胎和胎仔死亡，表现为吸收胎增加和活胎减少，外部畸形[尾部、头部和外部器官疝出（脐疝））和内部畸形（肾积水和脑积水）显著增加。

苯达莫司汀可诱导小鼠精子形态异常。每周第 1 天和第 2 天尾静脉注射苯达莫司汀 120 mg/m²或生理盐水对照，持续给药 3 周，苯达莫司汀治疗组中形态异常的精子数量比生理盐水对照组约高 16%。

致癌性

苯达莫司汀对小鼠有致癌性。雌性 AB/Jena 小鼠腹腔注射苯达莫司汀 37.5 mg/m²/天（试验的最低剂量，约为 MRHD 的 0.3 倍）、75 mg/m²/天（约为 MRHD 的 0.6 倍）连续 4 天，可见腹膜肉瘤；经口给予苯达莫司汀 187.5 mg/m²/天（单剂量给药，约为 MRHD 的 1.6 倍）连续 4 天，发生乳腺癌和肺腺瘤。