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Rx医保乙类

酒石酸艾格司他胶囊（凯莱天成）

Eliglustat Tartrate Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年10月25日|修改日期：2023年8月7日

成份

本品主要成份为酒石酸艾格司他。

化学名称：N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-1-羟基-3-(1-四氢吡咯基)-2-丙基]辛酰胺半酒石酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₃H₃₆N₂O₄·1/2(C₄H₆O₆)

分子量：479.59

辅料：乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油脂、明胶空心胶囊。

规格

84 mg（按 C₂₃H₃₆N₂O₄计）

适应症

本品适用于经 CYP...登录

用法用量

给药剂量对于 CYP...登录

儿童用药

尚无在 18 岁以下患者中使用艾格司他的安全性和有效性方面的数据。

不良反应

据国外文献报道，艾格司他的总体不良反应概况基于治疗暴露的 1400 患者-年和两个关键 III 期研究（ENGAGE 和 ENCORE），一项为期 8 年、长期的 II 期临床研究（304 研究）和一项支持性的 IIIb 期研究（EDGE）的初步分析期和延长期的汇总结果。在这四项研究中，共有 393 名年龄在 16-75 岁之间的患者接受了艾格司他治疗，中位持续时间为 3.5 年（最长达到 9.3 年）。

临床研究中最常报告的不良反应是消化不良（大约有 6%）。

列表中的不良反应

按照系统器官分类和发生频率对不良反应排序（[十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 到<1/1000）；十分罕见（<1/10000）]）。表 2 中列出了患者报告频率>2% 的所有不良反应。在每次频率分组中，根据不良反应严重程度按由高到低的顺序呈现。

表 2. 不良反应列表

系统器官分类	普遍
神经系统疾病	头痛，头晕
心脏疾病	心悸
呼吸、胸、纵膈疾病	喉咙发痒
胃肠道疾病	消化不良，上腹痛，腹泻，恶心，便秘，腹痛，胃食管反流病，腹胀，胃炎
肌内骨骼和结缔组织疾病	关节痛
一般疾病和给药条件	疲乏

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采用了>2% 患者报告的不良反应

*安慰剂组的不良反应发生率与艾格司他组相同或更高。

在艾格司他的临床试验过程中，还发现了以下不良反应：味觉障碍、吞咽困难、呕吐，口干，胀气、干性皮炎、荨麻疹、肢体痛，背痛。

禁忌

1. 对艾格司他或本品的任何一种辅料出现过敏。

2. 艾格司他可能延长 PR，QTc 和/或 QRS 心脏间隔，有发生心律失常的风险，并基于 CYP2D6 代谢型，本品禁用于以下患者：

EMs：

服用一种强或中度 CYP2D6 抑制剂的同时服用一种强或中度 CYP3A 抑制剂。
中度或重度肝损伤。
轻度肝损伤患者服用强或中度 CYP2D6 抑制剂。

IMs：

服用强或中度 CYP2D6 抑制剂的同时服用强或中度 CYP3A 抑制剂。
服用强 CYP3A 抑制剂。
禁止用于任何程度的肝损伤患者。

PMs：

服用强 CYP3A 抑制剂。
禁止用于任何程度的肝损伤患者。

注意事项

治疗开始前：检测 C...登录

药理作用

戈谢病是溶酶体酶酸性β-葡萄糖苷酶缺乏所致。酸性β-葡萄糖苷酶能催化神经鞘脂类葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。该酶的缺乏导致葡糖苷酯酰鞘氨醇（GL-1）主要蓄积在巨噬细胞的溶酶体中，形成泡沫细胞或“戈谢细胞”。这种溶酶体贮积症（LSD）的临床特征表现为戈谢细胞在网状内皮系统（肝脏、脾脏、骨髓和其他器官）的蓄积。戈谢细胞在肝脏、脾脏和骨髓中的蓄积导致器官肿大和骨骼疾病，在骨髓和脾脏中的蓄积导致临床明显的贫血和血小板减少。

艾格司他是一种特异性葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，通过减少 GL-1 而用作 I 型戈谢病的底物还原治疗。通过减少 GL-1 的生成，艾格司他可减轻 GL-1 在靶器官中的蓄积。

药代动力学

吸收

在给药 1.5-6 小时内达到最大血药浓度（t_max）中位时间，由于显著的首过代谢，口服生物利用度低（<5%），艾格司他是外排转运蛋白 P-gp 的底物。食物对艾格司他药代动力学无临床相关影响。在非 PMs 中重复每天 2 次给药 84 mg 艾格司他和在 PMs 每天一次给药，4 天达到稳态，累积率为 3 倍或更低。

分布

艾格司他与人血浆蛋白为中度结合（76% 至 83%），主要分布在血浆中，静脉内给药后，分布容积为 816L，表明人体组织分布广泛。非临床研究表明，艾格司他广泛分布于组织，包括骨髓。

生物代谢

艾格司他广泛代谢且清除率高，主要通过 CYP2D6 和次要通过 CYP3A4 代谢，艾格司他主要代谢途径包括辛酰部分的连续氧化，随后 2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环部分的氧化，或两个途径相结合，产生多个氧化代谢物。

消除

口服给药后，给予剂量的大部分主要转化为代谢物，经尿液（41.8%）和粪便（51.4%）排泄，静脉内给药后，艾格司他全身清除率为 86L/h。艾格司他多剂量口服给药每天 2 次每次 84 mg 艾格司他后，在 EMs 中艾格司他末端消除半衰期（T_1/2）约 47 小时，在 PMs 中约 9 小时。

特殊人群

CYP2D6 表型

群体药代动力学分析表明，基于基因型的 CYP2D6 预测表型是影响药代动力学变异性的最重要因素。具有 CYP2D6 弱代谢表型（约占群体的 5% 至 10%）的个体比中间或快速 CYP2D6 代谢者表现出更高的艾格司他血药浓度。

性别，体重，年龄和种族

基于群体药代动力学分析，性别、体重、年龄和种族对艾格司他的药代动力学影响有限或没有影响。

肝功能损害

在单剂量 I 期研究中评估轻度和中度肝损害的影响。单剂量给药 84 mg 后，与健康的基因型为 CYP2D6 快速代谢者（EMs）比，基因型为 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有轻度肝损害患者体内艾格司他 C_max和 AUC 分别高 1.2 和 12 倍，基因型为 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有中度肝损害患者体内艾格司他 C_max和 AUC 分别高 2.8 和 5.2 倍。

在重复 84 mg 每日两次剂量的艾格司他给药后，与健康的基因型为 CYP2D6 快速代谢者（EMs）相比，预测在 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有轻度肝损害患者体内艾格司他 C_max和 AUC_0-12高 2.4 和 2.9 倍。在 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有中度肝损害患者体内艾格司他 C_max和 AUC_0-12高 6.4 和 8.9 倍。

重复 84 mg 每日一次艾格司他给药后，与每日两次接受 84 mg 艾格司他的健康的基因型为 CYP2D6 快速代谢者（EMs）相比，预测在 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有轻度肝损害患者体内艾格司他 C_max和 AUC_0-12高 3.1 和 3.2 倍。

由于有限或无单剂量数据，基因型为 CYP2D6 中代谢型（IM）和弱代谢型（PMs）伴有轻、中度肝损害患者的 PK 暴露值无法预测。

在任何一种 CYP2D6 表型的受试者中未研究药物对严重肝损害患者的影响。

肾功能损害

在单剂量 I 期研究中评估严重肾功能不全的影响，在单次 84 mg 剂量给药后，艾格司他中 C_max和 AUC 在基因型为 CYP2D6 快速代谢型（EMs）伴有严重肾功能不全患者和健康的基因型为 CYP2D6 快速代谢型（EMs）中相似。

ESRD 患者和基因型为 CP2D6 中代谢型（IM）或弱代谢型（PMs）伴有严重肾功能不全患者的临床数据有限或无数据。

药物相互作用

其他药物对艾格司他的影响

表 5 描述了药物相互作用对艾格司他的影响[见【药物相互作用】]。

表 5. 药物相互作用对艾格司他暴露的影响

伴随药物	CYP2D6 分型
	EMs		IMs		PMs
	C_max	AUC_tau	C_max	AUC_tau	C_max	AUC_tau
CYP2D6 抑制剂
帕罗西汀（强效）	↑7.0 倍	↑8.4 倍	↑2.1 倍 a	↑2.3 倍 a	无预期增长
特比萘芬（中度）	↑3.8 倍 a	↑4.5 倍 a	↑1.6 倍 a		无预期增长
CYP3A 抑制剂
酮康唑（强效）	↑4.0 倍	↑4.4 倍	↑4.4 倍 a	↑5.4 倍 a	↑4.3 倍 a，b	↑6.2 倍 a，b
氟康唑（中度）	↑2.8 倍 a	↑3.2 倍 a	↑2.5 倍 a	↑2.9 倍 a	↑2.4 倍 a.b	↑3.0 倍 a，b
同时服用 CYP2D6 抑制剂和 CYP3A 抑制剂
帕罗西汀和酮康唑	↑16.7 倍 a	↑24.2 倍 a	↑7.5 倍 a	↑9.8 倍 a	与 CYP3A 抑制利单独使用相比具有相似的预期增长 d
特比萘芬和氟康唑	↑10.2 倍 a	↑13.6 倍 a	↑4.2 倍 a	↑5.0 倍 a	与 CYP3A 抑制利单独使用相比具有相似的预期增长 d
CYP3A 诱导剂
利福平（强效）	↓90%c				↓95%

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a 基于 PBPK 模型预测的药代动力学参数

b 与艾格司他 84 mg 每天 1 次共同给药后

c 与艾格司他 127 mg 每天 2 次共同给药后（推荐剂量的 1.5 倍）

d 由于 CYP2D6PM 中 CYP2D6 活性很少或没有

↑ = 增加；↓ = 减少

OATP（有机阴离子转运多肽）抑制剂对艾格司他 PK 的影响

是否与 IV 单剂量利福平 600 mg（一种强 OATP 抑制剂）或者与胃 pH-修饰剂（Maalox，Tums，Protonix）共同给药，均未观察到对艾格司他有临床显著的 PK 改变。

P-gp 抑制剂对艾格司他 PK 的影响

在体外，艾格司他是 P-gp 的底物。未曾在临床上研究 P-gp 抑制剂对艾格司他全身暴露的影响。

艾格司他对其他药物的影响

CYP2D6 底物

与单独给予美托洛尔相比，多剂量艾格司他 127 mg 每天 2 次后（推荐剂量的 1.5 倍），在 EMs 中，美托洛尔（一种 CYP2D6 底物）的全身暴露量（C_max和 AUC）平均分别增加 1.7 和 2.3 倍，在 IMs 中分别增加 1.2 和 1.6 倍[见【药物相互作用】]。

P-gp 底物

与单独给予地高辛相比，在 EMs 和 IMs 中多剂量艾格司他 127 mg 每天 2 次或在 PMs 中 84 mg 每天 2 次后，地高辛（一种 P-gp 底物，治疗指数狭窄）的全身暴露量（C_max和 AUC）平均分别增加 1.7 和 1.5 倍[见【药物相互作用】]。

口服避孕药

艾格司他重复剂量 84 mg 每天 2 次不改变炔诺酮（1.0 mg）和炔雌醇（0.035 mg）的暴露量。

毒理研究

遗传毒性

艾格司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，艾格司他在 30 mg/kg/天和 100 mg/kg/天（根据体表面积折算，分别约为人推荐口服剂量的 1.5 和 5 倍）剂量下可导致着床前丢失增加。在成年雄性大鼠中，艾格司他在 200 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐口服剂量的 10 倍）剂量下可见对精子形态、睾丸（生殖细胞坏死）的可逆性不良反应，附睾中可见脱落细胞。成年食蟹猴在 72 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐口服剂量的 7 倍）剂量下未见对精子的相似作用。

胚胎胎仔发育毒性试验：大鼠于妊娠 6-17 天经口给予艾格司他剂量达 120 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐口服剂量的 6 倍），可见晚期重吸收、死胎和着床后丢失的数量增加，胎仔体重减轻，胎仔脑变异（脑室扩张）、骨骼变异（骨化不全）和骨骼畸形（肋骨或腰椎数量异常）。艾格司他对大鼠胎仔的作用与母体毒性有关。兔于妊娠 6-18 天经口给予艾格司他剂量达 100 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐剂量 10 倍），未见胎仔毒性，100 mg/kg/天剂量下可见轻度母体毒性。

大鼠围产期毒性试验中（从妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天给药），剂量达 100 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐口服剂量的 5 倍），未见艾格司他对围产期发育的明显不良作用。

致癌性

在大鼠和小鼠 2 年致癌性试验中评价了艾格司他的致癌性潜力。雄性和雌性 SD 大鼠分别经口给予艾格司他剂量达 75 mg/kg/天和 50 mg/kg/天（根据体表面积折算，分别约人推荐口服剂量一日两次每次 84 mg 的 3.6 倍和 2.4 倍）。雄性和雌性 CD-1 小鼠分别掺食给予艾格司他剂量达 75 mg/kg/天（根据体表面积折算，约为人推荐口服剂量的 1.8 倍）。在大鼠和小鼠中均未见与艾格司他给药相关的肿瘤产生。

上市许可持有人

北京凯莱天成医药科技有限公司

生产企业

纽哈伯药业有限公司

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