米力农氯化钠注射液（鲁南制药）

100 mL:20 mg(米力农)-860 mg(氯化钠)

本品对儿童使用的安全性和有效性尚未确定。

1．心血管作用

接受米力农Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的病人，室性心律失常的发生率为 12.1%；室性异位搏动 8.5%；非持续性室性心动过速 2.8%；持续性室性心动过速 1%；室颤 0.2%（2 例病人有 1 种以上的心律失常）。Holter 记录证实注射米力农可增加室性异位心律，包括非持续性室性心动过速。致命性心律失常的发生与一些潜在因素如原有的心律失常、代谢异常（低钾血症）、地高辛浓度异常和插管有关。电生理学研究未发现米力农有致心律失常作用。应用米力农的病人中，有 3.8% 发生室上性心律失常。室性心律失常和室上性心律失常的发生率与血浆米力农浓度无关。

其它心血管系统不良反应包括低血压（2.9%）和心绞痛/胸痛（1.2%）。

2．中枢神经系统作用

2.9% 应用米力农的病人发生头痛，通常为轻度至中度。

3．其它作用

房颤、低血压、窦性心动过速、发热、头晕、恶心、呕吐、肝功能异常、肾功能异常、室颤。已报道的其它不良反应包括：低钾血症，0.6%；震颤，0.4%;血小板减少，0.4%。

曾有支气管痉挛的个案报道。

对米力农过敏的病人禁用。

严重室性心律失常患者

肥厚梗阻型心肌病患者（可使流出道梗阻加重）

药理作用：

米力农是正性肌力药物和血管扩张剂，几乎无变时作用，其结构和作用方式与洋地黄毒甙和儿茶酚胺类药物不同。在产生正性肌力作用和扩血管作用的浓度下，米力农为心肌和血管平滑肌 cAMP 磷酸二酯酶第三峰同功酶的选择性抑制剂。抑制作用与 cAMP 介导的心肌细胞内钙离子浓度增高和心肌收缩力的增强相一致，亦与 cAMP 依赖的收缩蛋白磷酸化和导致血管平滑肌松弛相一致。另有实验证实，米力农不是β-肾上腺素受体激动剂，也不同于洋地黄类药物，并不抑制 Na + -K + ATP 酶活性。在对充血性心力衰竭患者的研究中发现，米力农可以提高左心室压力增高的最大速度，这与药物剂量和血浆药物浓度相关。在对正常受试者的研究发现，米力农可引起左心室压力-容积曲线斜率增高，表明米力农具有直接正性肌力作用。对充血性心衰患者，米力农还可引起与剂量和血浆药物浓度相关的前臂血流量增加，表明米力农具有扩张动脉血管作用。

正性肌力作用和血管扩张作用均是在米力农的治疗血浆浓度范围（100 ng/ml~300 ng/ml）内观察到的。除增强心肌收缩力外，米力农还通过改善左心室舒张期松弛而改善舒张功能。

已有 1600 例以上的慢性心衰、与心脏手术相关的心衰、心梗引起的心衰患者接受了米力农急性静脉给药的临床观察。总死亡数，包括治疗期间和停药后 24 小时以内为 15 例，小于 0.9%，认为与药物无关。对由于心肌功能抑制所致的心功能不全的病人，米力农迅速增加心输出量、降低肺毛细血管楔压和血管阻力，伴轻-中度心率增加，不增加心肌耗氧量。这些血流动力学改善与药物剂量和血浆米力农浓度相关。在非对照的临床研究中，患者血流动力学的改善伴有临床症状的改善。但在对照临床研究中没有评价其减轻症状的作用，大多数病人血流动力学指标在接受治疗 5-15 分钟内得以改善。米力农治疗充血性心力衰竭时，先给予负荷剂量，然后以维持剂量静脉滴注。分别以负荷量 37.5 μg/kg，维持量 0.375 μg/kg/min，负荷量 50 μg/kg，维持量 0.50 μg/kg/min 以及负荷量 75 μg/kg，维持量 0.75 μg/kg/min 三个剂量组治疗充血性心衰患者，平均心脏指数分别显著提高 25%，38% 和 42%；肺毛细血管楔压分别降低 20%，23% 和 36%；外周血管阻力分别降低 17%，21% 和 37%。治疗期间心率无明显变化（分别增加 3%，3% 和 10%）。平均动脉压在两个低剂量组下降 5%，而最大剂量下降 17%。病人血流动力学改善可维持 48 小时，未发现作用减弱的证据。少数病人滴注米力农达 72 小时，无作用减弱的征象。

米力农对于洋地黄化而无洋地黄中毒症状的病人具有满意的正性肌力作用。如果出现房扑/房颤，理论上，米力农可能轻度增加房室结传导而加快心室率。在这种情况下，在用米力农之前应先用洋地黄毒甙。已观察到米力农改善缺血性心脏病患者的左室功能。但左室功能改善并不引起心肌缺血的临床症状和心电图改变。以 0.5 μg/kg/min 持续静脉滴定 6 至 12 小时，米力农稳态血浆浓度约为 200 ng/ml。血浆米力农浓度在 150 ng/mL-250 ng/mL 之间时，米力农对心输出量和肺毛细血管楔压的影响接近最佳效应。

充血性心衰病人静脉注射 12.5 μg/kg-125 μg/kg 后，米力农分布容积为 0.38L/kg，平均终末清除半衰期为 2.3 小时，清除速度为 0.13L/kg/hr。充血性心衰病人以 0.20 μg/kg/min-0.70 μg/kg/min 的速度静脉滴注，米力农分布容积为 0.45L/kg，平均终末清除半衰期为 2.4 小时，清除速度为 0.14L/kg/hr。这些药代动力学参数无剂量依赖性，但给药后血浆浓度/时间曲线下面积却有显著的剂量依赖性。约 70% 的米力农与血浆蛋白结合。

米力农主要通过尿液从人体排出。口服米力农后，主要以米力农（83%）和葡萄糖苷酸化代谢产物（12%）经尿液排泄。在正常人，米力农通过尿液清除较快，大约 60% 的药物在给药后 2 小时内排出体外，90% 的药物在给药后 8 小时内排出。RIMACOR 的平均肾脏清除率为 0.3L/min，说明米力农是以主动分泌的形式排泄。

毒理学：

以 40 mg/kg/day 的剂量（约为体重 50 kg 病人口服治疗剂量的 50 倍）给予小鼠口服米力农 24 个月，未发现致癌作用。以 5 mg/kg/day 的剂量（约为人口服治疗剂量的 6 倍）给予大鼠口服 24 个月，或以 25 mg/kg/day 的剂量（约为口服治疗剂量的 30 倍）给予雄性大鼠口服 18 个月，雌性大鼠口服 20 个月，均未发现致癌作用。在代谢激活系统存在的情况下，中华仓鼠卵巢染色体畸变分析阳性。从 Ames 试验、小鼠淋巴���试验、微核试验和大鼠体内骨髓分裂中期分析表明米力农无致突变作用。对大鼠的生殖系统研究表明，以 32 mg/kg/day 的剂量口服米力农，对雄性和雌性的生育能力无影响。在器官形成期分别给孕鼠和孕兔口服 40 mg/kg/day 和 12 mg/kg/day 的米力农，未发现致畸作用。给怀孕大鼠或孕兔分别静脉注射 3 mg/kg/day（约为临床推荐最大剂量的 2.5 倍）和 12 mg/kg/day 的米力农，虽然后者在静脉给 8 mg/kg/day 和 12 mg/kg/day 时吸收率增加，但无致畸作用。口服和静脉给予大鼠和狗中毒剂量的米力农，导致心肌变性/纤维化和心内膜出血，主要影响左室乳头肌。以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管损伤只发生于狗。心肌/心内膜的变化与β-肾上腺能受体激动剂如异丙肾上腺素导致的变化相似，而血管改变与 minoxidil 和胼苯哒嗪导致的变化相似。在临床治疗充血性心力衰竭的推荐剂量范围内（1.13 mg/kg/day），未发现动物有明显不良反应。

鲁南贝特制药有限公司

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