万珂（注射用硼替佐米）

以下均来自国外临床试验的安全性信息

治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量 1.3 mg/m²下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验(M34101-039)，治疗 669 例 1-3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例曾接受过 2 线治疗且近期发现病情恶化的患者（M34100-025）；一项评价本品剂量-反应的 II 期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m² 1 线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者（M34100-024）。

†所有 228 名患者接受本品的剂量为 1.3 mg/m²

*包括死亡在内

‡一项以 1.3 mg/m²推荐剂量的本品治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少 4 种疗法或在方案 M34101-039 中接受高剂量地塞米松后病情恶化

§ 包括 MedDRA HLT 字典中所有“周围神经病变 NEC”的术语

治疗未接受治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中，未接受过治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m²）合用 MP 联合疗法【美法仑（9 mg/m²）和泼尼松（60 mg/m²）】的安全性数据。

带状疱疹的复发

在参加 III 期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用 MP 组中有 27% 的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与 MP 单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用 MP 组的患者中更常见（分别为 3% 和 11%）。本品合用 MP 治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的 91 例患者中，有 3 例（3%）出现了带状疱疹的复发。

套细胞淋巴瘤患者

在一项 II 期临床研究中评价了 155 例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量 1.3 mg/m²的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。

上市后经验

依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表 4 中。

不良反应根据发生频率分为：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，且 ＜ 1/10）；少见( ≥ 1/1000，且 ＜ 1/100)；罕见( ≥ 1/10000，且 ＜ 1/1000)；极罕见(＜1/10000，包括个别病例)。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

硼替佐米是哺乳动物细胞中 26 S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26 S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对 26 S 蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

体外实验、离体试验及动物模型 数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。

每周两次给予 1 mg/m2 和 1.3 mg/m²剂量的硼替佐米后（每剂量水平 n = 12），对于全血中 20 S 蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后 5 分钟。1 和 1.3 mg/m²剂量对 20 S 蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1 mg/m²和 1.3 mg/m²给药剂量的最大抑制范围分别是 70%-84% 和 73%-83%。

24 例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²（每个剂量 12 例）后，首剂量（第 1 天）的最大血药浓度均值分别是 57 和 112 ng/mL。在随后的每周 2 次的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是 67 至 106 ng/mL（1.0 mg/m²剂量组）和 89 至 120 ng/mL（1.3 mg/m²剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40-193 小时（1 mg/m²剂量组）和 76 至 108 小时（1.3 mg/m²剂量组）。1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²组首次给药后的总体清除率均值分别为 102 和 112L/h，而 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²组随后剂量的总体清除率均值在 15-32L/h 之间。

在Ⅲ期试验的 PK/PD 研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次 1.3 mg/m²剂量的静脉给药或皮下给药（静注组 n = 14，皮下组 n = 17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUC_last）相等。皮下给药后的 C_max（20.4 ng/mL）低于静注（223 ng/mL）给药。AUC_last几何均值之比为 0.99,90% 置信区间为 80.18%-122.80%。

分布

多发性骨髓瘤患者给予单剂量或多剂量 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是 489-1884L/m²，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为 100－1000 ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为 83％。

代谢

利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素 P450 同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代谢，少量经 2D6 和 2C9 代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成 2 个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制 26 S 蛋白酶体的活性。8 名患者给药后 10－30 分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。

消除

尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。

年龄

对 39 例接受 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²硼替佐米静脉注射的多发性骨髓瘤患者第 1 个疗程的首剂量（第 1 天）数据的分析表明，年轻患者体内经剂量校正的 AUC 和 C_max更低。<65 岁患者（n = 26）体内经剂量校正后的 AUC 和 C_max低于 ≥ 65 岁患者约 25%（n = 13）。

性别

第 1 个疗程的首剂量（剂量为 1 和 1.3 mg/m²）后，男性（n = 22）与女性（n = 17）患者的剂量校正 AUC 和 C_max均值具有可比性。

人种

因大部分患者为白种人，故无法评价人种对硼替佐米暴露量的影响。

肝功能损害的患者

评价了 51 例癌症患者伴肝功能损害对本品药代动力学的影响，试验中本品剂量范围从 0.5 到 1.3 mg/m²。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损害不会改变剂量标准化 AUC。但在中度或重度肝功能损害的患者中剂量标准化 AUC 的均值会增加约 60%。建议中度或重度肝功能损害的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。

肾功能损害的患者

在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除率(CrCL)分组：正常 (CrCL ≥ 60 mL/分钟/1.73 m²，n = 12)，轻度 (CrCL = 40-59 mL/分钟/1.73 m²，n = 10)，中度 (CrCL = 20-39 mL/分钟/1.73 m²，n = 9)和重度 (CrCL<20 mL/分钟/1.73 m²，n = 3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者 8 例。 本品静脉的剂量为 0.7～1.3 mg/m²，每周 2 次。本品的暴露量(剂量校正后的 AUC 和 C_max) 在各组中有可比性。

儿童

尚无儿科患者的药代动力学数据。

以下均来自国外临床试验。

对复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究

为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有 202 名受试者，他们在使用本品前至少接受了两种治疗，并且证明在最近一次治疗中病情还在进展。先前治疗次数的中值为 6。表 6 对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。

静脉给予本品，剂量为 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续注射 2 周后停药 10 天（即 21 天为 1 个疗程），最多持续 8 个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。

对本品单药治疗的疗效情况列于表 7 中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据 Blade 等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于 5％，M 蛋白质 100％减少，免疫固定检测为阴性（IF-）。表 6 中同时列出了使用 SWOG 标准判定的缓解率。SWOG 缓解要求血清骨髓瘤蛋白减少 ≥ 75％和/或尿蛋白减少 ≥ 90％。对 188 名患者进行了疗效评价。9 名患者因无法数据计量的疾病不能进行疗效评价。5 名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。

98％的受试者接受了初始剂量 1.3 mg/m²。其中 28％的受试者在整个试验中维持此剂量，但有 33％的受试者在试验过程中降低了剂量。63％的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，受试者再继续接受 2 个本品疗程。给药疗程的平均值为 6。

起效时间中值为 38 天（范围 30－127 天）。

所有受试者存活时间中值为 16 个月（范围 1－18 个月）。

在此研究中，对本品的缓解率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于 50％或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解下降的可能性。试验中观察到本品对染色体 13 异常的患者有效。

对 54 名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续 2 周，停药 1 周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR + PR）分别为 30％（8/27）和 38％（10/26）。

对复发的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究

在一项国际性、前瞻性、随机 (1:1)、分层的开放性 3 期临床试验中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间(TTP)的改善作用，本试验纳入了 669 例曾接受过 1 到 3 线治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松不显效的患者和基线期时外周神经病变达 2 级及 2 级以上或血小板计数<50，000/μL 的患者不能参加试验。共有 627 例患者参加了疗效评价。

分层因素包括先前治疗的种类（1 种与 1 种以上）、较先前的至疾病进展的时间(最后一种治疗停止后 6 个月内至疾病进展与接受最后一种治疗 6 个月后复发的)和筛选的β2-微球蛋白水平 ( ≤ 2.5 mg/L 与 > 2.5 mg/L)。

患者的基线值和基线期的疾病特征见表 8。

本品组的患者在接受了 8 个疗程的 3-周治疗后接受了 3 个疗程的 5-周治疗。在每一个 3-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m²，每周注射 2 次，连续注射 2 周（即在第 1、4、8 和 11 天注射）后停药 10 天（即从第 12 至第 21 天）。在 5-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m²，每周注射 1 次，连续注射 4 周（即在第 1、8、15 和 22 天注射）后停药 13 天（即从第 23 至第 35 天）。

地塞米松组患者在接受了 4 个疗程的 5-周治疗后接受了 5 个疗程的 4-周治疗。在 5-周的治疗中，第 1 天至第 4 天、第 9 天至第 12 天和第 17 天至第 20 天口服地塞米松 40 mg/天，之后停药 15 天（即从第 21 至第 35 天）。在 4-周的治疗中，第 1 天至第 4 天口服地塞米松 40 mg/天，之后停药 24 天（即从第 5 至第 28 天）。

将口服地塞米松有进展性疾病的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。

按计划对至疾病进展事件时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者（n = 534）的随访中位数定为 8.3 个月。

本品组全部 8 个疗程 3-周治疗期间，34% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品，在全部 11 个疗程中有 13% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是 22，范围是 1 至 44。地塞米松 4 个疗程的 5-周治疗期间， 40% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松，在全部 9 个疗程中有 6% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松。

上述 3 期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表 9。应用欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的标准来评价缓解和进展。1 完全缓解（CR）：要求骨髓中浆细胞小于 5％，血清 M-蛋白减少 100％，免疫固定检测为阴性（IF-）。部分缓解（PR）：要求最少每 6 周检测不少于两次，血清 M-蛋白减少 ≥ 50％和/或尿 M-蛋白减少 ≥ 90％；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解（nCR）定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果 M-蛋白减少 100％，但在免疫固定检测中仍可测到 M-蛋白（IF + ）。

a Kaplan-Meier 评估。

b 危险比是将环氧化酶比例－风险模型作为单个独立变量而得到的。危险比小于 1 说明本品有优势。

c p 值由包括随机分层因素在内的分层 log-rank 检验得到。

d 不能得到精确的 p 值。

e 缓解评价的病例数，包括在基线期疾病可评价且接受过至少一次本试验治疗的患者。

f EBMT 标准 1；nCR 符合所有 EBMT 的 CR 标准，但 IF 检测阳性。在 EBMT 标准中，nCR 包括在 PR 内。

g 在 2 例患者中，IF 结果未知。

h 缓解率(CR + PR)的 p 值是由分层因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel 卡方检验得到的。

i 未评估。

j 不适用，此分类中无患者。

对复发的套细胞淋巴瘤的 II 期单臂临床研究

在一项开放性、单臂、多中心试验中评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的 155 例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。

患者的年龄中位数为 65 岁（42-89 岁），其中 81% 为男性，92% 为白人。75% 的患者有一处或多处结节外病灶，77% 的患者处于套细胞淋巴瘤 IV 期。91% 的患者采用的先前治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37% 的患者对先前的最后一个治疗耐药。

本品的推荐剂量是 1.3 mg/m²，每周 2 次，连续 2 周（在第 1,4,8 和 11 天给药，之后休息 10 天）。所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是 4（范围：1-17），对本品显效的患者接受的周期中位数是 8.试验中本品治疗后的缓解率见表 10。依据国际研讨会缓解标准（International Workshop Response Criteria，IWRC）、基于对 CT 扫描的独立放射学评价确定本品治疗后的缓解率。

对生存患者的随访中位数是 13 个月，生存中位数尚未得到，1-年生存率的 Kaplan Meier 评估是 69%，出现缓解的患者中 1-年生存率的 Kaplan Meier 评估是 94%，达到 CR 或 CRu 的患者中 1-年生存率的 Kaplan Meier 评估是 100%。

采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。

猴给予约 2 倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后 12 到 14 小时死亡。大于等于 1.2 mg/m²的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。

中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames 试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。

尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6 个月的大鼠毒理试验显示，剂量 ≥ 0.3 mg/m²（临床推荐剂量的 1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为 1.2 mg/m²时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

尚未进行硼替佐米的致癌性研究。