盐酸文拉法辛缓释片（博乐欣）

75 mg（按 C₁₇H₂₇NO₂计）

本品不应用于 18 岁以下的儿童和青少年。本品用于儿童（18 岁以下）的疗效和安全性尚未证实（见[注意事项]-警告，临床症状的恶化和自杀风险）。尽管有 2 项安慰剂对照研究中的 766 例抑郁症儿童和 2 项安慰剂对照研究中的 793 例儿童广泛性焦虑障碍患者使用盐酸文拉法辛缓释制剂，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。

在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。

尽管尚无研究直接评估本品对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响，但先前的研究提示盐酸文拉法辛缓释制剂可能对身高和体重带来负面的影响（见[注意事项]-身高和体重的改变）。当决定给儿童患者使用本品，尤其是长期用药时，建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用本品治疗超过 6 个月的安全性尚缺乏系统性地评估。

与成年患者相似，儿童和青少年患者（6-17 岁）中观察到食欲下降、体重减轻，血压升高和胆固醇水平升高。如果儿童/青少年使用文拉法辛，建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高，应该停用文拉法辛，儿童/青少年长期应用文拉法辛，应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。（见[注意事项]-持续性高血压和[注意事项]-血清胆固醇升高）。

6 岁以下儿童安全性尚未评估。

不良反应概述在临床研究中被报告为十分常见（>1/10）的不良反应有：恶心、口干、头痛和出汗（包括盗汗）。

不良反应表

下面按照系统器官类别和频率类别列出了各项不良反应，并根据它们在每种频率类别内的医学严重性进行降序排序。

频率定义如下：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%），未知（无法从目前的数据中估计）。

文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报告以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、神经质、意识模糊、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流行性感冒样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、中干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。在上市前的研究中，绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。在上市后应用中发现的不良反应：间质性肺病（见[注意事项]-一般注意事项），Takotsubo 心肌病。

儿童患者

总体而言，文拉法辛在儿童/青少年（6-17 岁）中的不良反应与成人相似。例如：可出现食欲下降、体重减轻、血压升高和胆固醇升高。

在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。

特别地，还可见以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻衄和肌痛。

禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。

禁用于同时服用 MAOIs 的患者：在停用 MAOIs 后至少 14 天内不得开始使用文拉法辛，对于可逆性单胺氧化酶抑制剂，此间期可相应缩短（参考可逆性单胺氧化酶抑制剂的说明书）；停用文拉法辛至少 7 天后方可开始以 MAOIs 进行治疗。

禁用于正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗的患者，因为这样会增加 5-羟色胺综合征的风险。

文拉法辛在人体内抗抑郁的确切作用机制尚不明确，但被认为与通过抑制 5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统的 5-HT、NE 效应有关。非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物 O-去甲基文拉法辛（ODV）是选择性 5-HT、NE 再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。

文拉法辛及〇-去甲基文拉法辛在体外对 M 胆碱受体、H1 组胺受体、α₁-肾上腺素能受体无明显的亲和力。文拉法辛及 O-去甲基文拉法辛无单胺氧化酶（MAO）抑制活性。

通过多次口服用药，文拉法辛和 ODV 在 3 天内达到稳态血药浓度。在 75-450 mg/天的剂量范围内文拉法辛和 ODV 属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为 1.3±0.6 和 0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为 5±2 和 11±2 h，表观（稳态）分布容积分别为 7.5±3.7 和 5.7±1.8L/kg。文拉法辛和 ODV 在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为 27% 和 30%。

文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，ODV 是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有 92% 被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为 45%。

服用盐酸文拉法辛缓释制剂（150 mg，q24 h）通常具有较低的峰浓度（文拉法辛和 ODV 分别为 150 ng/mL 和 260 ng/mL），较迟的达峰时间（文拉法辛和 ODV 分别为 5.5 h 和 9 h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者的血药浓度的波动明显较低。因此盐酸文拉法辛缓释制剂与速释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。

使用 75 mg 的盐酸文拉法辛缓释制剂时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物 ODV 的生物利用度没有影响，服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和 ODV 的药物代谢。

文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为 ODV，同时包括 N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示 ODV 是通过 CYP2D6 酶的代谢产生的，临床研究也证实 CYP2D6 活性低（慢代谢）的患者与具有正常 CYP2D6 活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的 ODV 药物浓度。因为在 CYP2D6 活性不同的 2 组患者中，其文拉法辛和 ODV 的总量接近，而且 ODV 与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。

在服用文拉法辛 48 小时后约有 87% 的药物经尿排出体外，其中包括 5% 的原型药、29% 非结合的 ODV、26% 结合的 ODV 和 27% 无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

年龄和性别：2 项由 404 例患者参加的药动学研究显示，在每日服药 2 次和 3 次的患者中其文拉法辛和 ODV 的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。

快代谢/慢代谢者：CYP2D6 活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和 ODV 的总 AUC 接近，因此也没有必要在这 2 组患者中采用不同的剂量。

肝脏疾病：在 9 例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和 ODV 的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约 30%，药物清除率下降 50%，ODV 的消除半衰期延长约 60%，药物清除率下降 30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3 例较为严重的肝硬化患者的文拉法辛清除率下降更明显（约 90%）。

在另一项研究中，在正常受试者中（n = 21）口服和静脉注射文拉法辛，按 Child-Pugh 分级，Child-PughA 级（n = 8），Child-PughB 级（n = 11）（轻度和中度损害）。文拉法辛口服生物利用度增加 2-3 倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长约 2 倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中，ODV 的口服消除半衰期延长了大约 40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。

对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。

肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约 50%，清除率下降约 24%。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约 180%，清除率约下降 57%。同样地，在肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者中，ODV 的消除半衰期延长约 40%，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV 的清除半衰期延长约 142%，清除率下降约 56%。同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）。

遗传毒性

文拉法辛及人体主要代谢产物 O-去甲基文拉法辛 Ames 试验、CHO/HGPRT 哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛 BALB/c-3T3 小鼠细胞转化试验、CHO 细胞姐妹染色单体交换试验、大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛 CHO 细胞染色体畸变试验结果为阴性，大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果为阳性。

生殖毒性

大鼠经口给予文拉法辛剂量达人最大推荐剂量（MRHD）225 mg/天的 2 倍时（按 mg/m²折算，下同），未见对雄性和雌性生育力的影响。但是雄性和雌性大鼠于交配前、交配期间和妊娠期间经口给予 O-去甲基文拉法辛，在 O-去甲基文拉法辛暴露量（AUC）约为文拉法辛人用剂量 225 mg/天时的 2-3 倍时可见生育力降低。

大鼠和兔妊娠和哺乳期间经口给予文拉法辛，剂量分别为 MRHD 的 2.5 和 4 倍时，未见子代畸形；但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳期前 5 天死亡幼仔数增加，动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为 MRHD 的 0.25 倍。

大鼠和兔经口给予 O-去甲基文拉法辛的生殖毒性试验中，在暴露量分别为 13 倍（大鼠）和 0.3 倍（兔）时未见致畸作用。

致癌性

小鼠连续 18 个月灌胃给予文拉法辛剂量高达 120 mg/kg/天（相当于 MRHD 的 1.7 倍），大鼠连续 24 个月灌胃给予文拉法辛剂量高达 120 mg/kg/天（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为 MRHD 时人血药浓度的 1 倍和 6 倍，但 O-去甲基文拉法辛血药浓度低于人体血药浓度），未见肿瘤发生率增加。

小鼠和大鼠连续 2 年灌胃给予 O-去甲基文拉法辛，小鼠给药剂量最高达 500/300 mg/kg/天（45 周后降低剂量），300 mg/kg/天时的暴露量相当于人用剂量 225 mg/天的 9 倍，大鼠给药剂量最高达 300 mg/kg/天（雄性）或 500 mg/kg/天（雌性），分别约相当于人用剂量的 8 倍（雄性）和 11 倍（雌性），均未见肿瘤发生率增加。