帕拉米韦注射液（艾培）

15 mL：0.15 g（按 C₁₅H₂₈N₄O₄计）

尚未开展低体重出生儿、新生儿、肾功能损害儿童等人群的临床试验。

根据国外文献报道的不良反应：

严重不良反应 

1. 休克、过敏性反应（发生频率未知）

症状可见血压过低、面色苍白、出冷汗、呼吸困难、荨麻疹等。

2. 白细胞减少、中性粒细胞减少（1-<5%） 

3. 急性肝炎、肝功能损害、黄疸（发生频率未知）

在治疗早期（给药次日）可见伴有 AST、ALT、γ-GTP、A1-P 显著升高的肝功能损害、黄疸。

4. 急性肾损害（发生频率未知） 

5. 精神神经症状（意识障碍、谵妄、幻觉、妄想、痉孪等）、异常行为（发生频率未知）。尽管因果关系不明，但是感染流感时，可能会出现导致跌倒等的异常行为（急速走路，步履蹒跚等）。 

6. 肺炎（发生频率未知） 

7. 中毒性表皮坏死松解症（TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson 综合征）（发生频率未知） 

8. 血小板减少（发生频率未知） 

9. 出血性结肠炎（发生频率未知） 

10. 其他不良反应

对本品成份有过敏史的患者不得用药。

作用机制：

帕拉米韦是环戊烷类抗流感病毒药物，可结合于流感病毒神经氨酸酶的活性位点，对人类 A 型和 B 型流感病毒有抑制活性。生化分析显示帕拉米韦能抑制几种 A 型和 B 型流感病毒株的神经氨酸酶活性，对 A 型流感病毒株的中位 IC₅₀和值为 0.2nM（0.09-1.4nM，n = 15），对于 B 型流感病毒株的中位 IC₅₀值为 1.3nM（0.60-11M，n = 8），对于 2009 H1N1 A 型流感病毒株（猪流感）的 IC₅₀值范围为 0.06-0.26nM。

抗病毒活性：

在细胞培养试验中考察了帕拉米韦对实验室病毒株和临床分离病毒株的抗病毒活性。对季节性 A 型 H1N1 流感株的 EC₅₀值为 1μM（0.09-21μM，n = 5），对 A 型 H3N2 流感株的 EC₅₀值为 0.07μM（<0.01-0.16uM，n = 12）。对 B 型 H3N2 流感株的 EC₅₀值为 2.2μM（0.06-3.2μM，n = 5）。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶抑制活性和人体中持续流感病毒复制之间的关系尚未建立。有限的生化分析、细胞培养和动物模型数据显示帕拉米韦和奥司他韦的抗病毒活性有协同作用。尚无数据显示帕拉米韦与扎那米韦有协同作用。在鼠流感 A 型病毒感染模型中，帕拉米韦与奥司他韦联合用药显示抗病毒活性增强，但其临床意义尚不清楚。

耐药性：

尚无帕拉米韦耐药性的临床数据。细胞培养研究中发现，帕拉米韦耐药株流感病毒 A/WSN/33（H1N1）的特征是 H275Y 基团。表达奥司他韦耐药相关性 H275Y 基团的 A 型 H1N1 临床分离株亦显示对帕拉米韦耐药。已经在使用奥司他韦的患者的 2009 H1N1 中发现了 H275Y 基团。至 2009 年 9 月 5 日，治疗和未治疗患者临床分离株的耐药率<1%。帕拉米韦的耐药途径尚未完全明确。

交叉耐药性：

在流感病毒神经氨酸酶抑制剂中已发现了交叉耐药性。在一项神经氨酸酶分析中，奥司他韦耐药基团 E119V（A/H3N2）、D198N（B）、H275Y（A/H1N1）和 R292K（H2N2）分别使对帕拉米韦的敏感性下降了 1、4.8、100 和 80 倍；扎那米韦耐药基团 E119V（H4N2）、E119 D（H4N2）、E119 G（H4N2）和 R152K（B）分别使对帕拉米韦的敏感性下降了 1、33、2 和 400 倍。生化分析中对帕拉米韦抑制作用的敏感性与临床有效性之间的关系尚未建立。

血药浓度

对健康成人男性受试者每组 6 例单次静脉滴注 100 mg、200 mg、400 mg 800 mg^{注 1}，血浆药物浓度变化如图 1 所示，单次/重复静脉滴注时的药代动力学参数如表 3 和表 4 所示。C_max及 AUC 均呈剂量比例关系增加，帕拉米韦迅速被清除，平均滞留时间（MRT）约 3 小时。相比单次给药，重复给药时的药代动力学几乎没有变化，未见蓄积性。

分布

人体组织分布

对健康成人男性受试者每组 6 例单次静脉滴注 100 mg、200 mg、400 mg、 800 g^{注 1}，上呼吸道分泌液（咽喉分泌液及鼻腔分泌液）中的药物浓度随剂量相应增加。研究发现，相比于血浆，有 3-9%（基于 AUC）分布到上呼吸道分泌液中。此外，400 mg 剂量给药时，咽喉分泌液及鼻腔分泌液中的峰浓度分别为 930 及 1210 ng/mL。

大鼠组织分布

对大鼠单次静脉给药[¹⁴C]-帕拉米韦 24 mg/kg，所有组织中的放射性浓度均在给药后 5 分钟达到峰浓度。此外，研究发现本品在作用部位肺及气管中分布良好，主排泄器官肾脏中观察到有较高的分布。所有组织中的放射性浓度在给药后 48 小时以内降低至定量限之下，这表明组织蓄积性及残留性很低。此外，本品的脑内分布极低。

蛋白结合率

在 1-100 μg/mL 的浓度范围内，人血清蛋白结合率（超滤法）为 0.3-1.8%（体外试验）。

代谢

对健康成人男性受试者 6 例单次静脉滴注 400 mg，血浆及尿中未检出代谢物仅检测到原型药物。

排泄

对健康成人男性受试者每组 6 例单次静脉滴注 100 mg、200 mg、400 mg、 800 mg^{注 1}，给药后 48 小时内的尿排泄率（平均值）为 86.3-95.4%，6 日重复给药时相对总剂量的尿中排泄率（平均值）为 77.2-92.6%。

特殊人群

肾功能损害者

使用从日本人健康成人及流感患者以及国外健康成人、肾功能损害者及健康老年人的临床试验中获得的 332 例受试者及 3199 个血浆药物浓度数据点，进行了群体药代动力学分析。在帕拉米韦药代动力学（CL）的影响因子中，肾功能损害（Ccr）对药代动力学的影响较大，必须根据 Ccr 相应地调整剂量。

各肾功能损害者组中，剂量调整时（相当于 300 mg）的血浆药物浓度曲线如图 2。此外，各肾功能损害者组中剂量调整时的 C_max及 AUC 如表 5 所示。

· 对 22 例受试者（包括肾功能损害者）单次静脉滴注 2 mg/kg^{注 2}，血浆药物浓度如图 3 所示，药代动力学参数如表 6 所示。随着肾功能下降，帕拉米韦从血浆中清除延迟，AUC 增大（国外人的数据）。

· 对血液透析患者 6 例单次静脉滴注 2 mg/kg^{注 2}，血浆药物浓度如图 4 所示。从滴注 2 小时后开始进行 4 小时血液透析，血浆药物浓度约降低 1/4（国外人的数据）。

儿科患者

对儿科患者 115 例（4 个月-15 岁）单次静脉滴注 10 mg/kg（体重 60 kg 以上的剂量为 600 mg）。滴注结束后 4 小时内的血浆药物浓度（185 个数据点）如图 5 所示。此外，使用能测出血浆药物浓度的所有 297 个数据点进行了群体药代动力学分析，所得的药代动力学参数如表 7 所示。

老年人

对健康老年受试者（65 岁以上）20 例、健康非老年受试者 6 例单次静脉滴注 4 mg/kg^{注 2}，药代动力学参数如表 8 所示。老年受试者的 AUC 约为非老年受试者的 1.3 倍，但 C_max相近（国外人的数据）。

靶器官毒性：

在家兔和大鼠研究中，可见与肾相关的毒性反应，包括肌酐增加、ALT 和 AST 增加、血液学异常（包括红细胞计数下降）。动物中观察到的毒性反应在人体易于监测。基于有限的数据，尚未发现实验室检查异常（包括可能与帕拉米韦有关的蛋白尿和其他肾脏异常）的剂量相关性。

遗传毒性：

帕拉米韦 Ames 试验、CHO 染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠和家兔生育力及发育研究中均未见致畸作用。与人静脉注射 600 mg 剂量下的系统暴露量（AUC = 90 μg·h/mL）相比，大鼠和家兔静脉给药帕拉米韦的暴露量分别为人的 8.4 倍和 1.5 倍。妊娠家兔静脉给予帕拉米韦 200 mg/kg，可导致严重的母体毒性（剂量限制性肾病），以及与母体毒性相关的流产率增加和胚胎毒性。家兔被认为是敏感动物，在非妊娠家兔的一般毒性研究中亦发现了肾脏毒性。与人静脉注射 600 mg 剂量下的 AUC（90 μg·h/mL）相比，非妊娠家兔肾脏毒性的安全范围小于 1。在妊娠大鼠中，帕拉米韦剂量达 600 mg/kg 未导致明显的母体毒性或胚胎毒性。

大鼠在妊娠第 6 至 17 天，经静脉连续输注帕拉米韦 24 h，剂量为 50、400、1000 mg/kg/日，每日 1 次。与帕拉米韦有关的主要毒性反应为胎仔肾乳头缩小、输尿管扩张和巨输尿管症。