诺和期（依柯胰岛素注射液）

1 mL：700 单位（畅充）；

1.5 mL：1050 单位（畅充）；

3 mL：2100 单位（畅充）。

尚未确立本品在儿童及 18 岁以下青少年中使用的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

依柯胰岛素临床试验期间最常报告的不良反应为低血糖（见【注意事项】和【临床试验】）。

依柯胰岛素的总体安全性特征基于 6 项 3 期临床试验（ONWARDS1-6），共有 2170 例患者暴露于依柯胰岛素，其中 1880 例为 2 型糖尿病患者，290 例为 1 型糖尿病患者。

下列不良反应基于临床试验数据，依照 MedDRA 系统器官分类进行分类。频率类别依照下列惯例进行定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（不能根据现有数据进行估计）。

低血糖

低血糖是使用依柯胰岛素的患者中最常见的药物不良反应（见【注意事项】和【临床试验】）。

在依柯胰岛素的 3 期临床试验中，严重低血糖（3 级）定义为与重度认知功能障碍相关且需要外部协助才可恢复的低血糖，临床显著低血糖（2 级）定义为血糖值 ＜ 54 mg/dL（3.0 mmol/L）。

在未使用过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中，依柯胰岛素组与每日基础胰岛素组相比，报告严重或临床显著低血糖事件的受试者比例分别为 9%-12% vs 6%-11%（ONWARDS 1、3 和 5）；在既往接受基础胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中该比例分别为 14% vs 7%（ONWARDS 2）；在既往接受基础-餐时胰岛素方案治疗的 2 型糖尿病患者中该比例分别为 51% vs 56%（ONWARDS 4）。

依柯胰岛素组与每日基础胰岛素组的严重或临床显著低血糖事件的发生率（起事件/PYE）如下：ONWARDS 1：0.30 vs 0.16；ONWARDS 3：0.31 vs 0.15；ONWARDS 5：0.19 vs 0.14（未使用过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者）；ONWARDS 2：0.73 vs 0.27（既往接受过基础胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者）；ONWARDS 4：5.64 vs 5.62（既往接受过基础-餐时胰岛素方案治疗的 2 型糖尿病患者）。

ONWARDS 1 试验的主试验期之后是治疗期为 26 周的扩展部分，以研究长期安全性。在整个试验中，依柯胰岛素组与甘精胰岛素 100 单位/ml 组发生严重或临床显著低血糖事件的患者比例分别为 12% vs 14%，发生率分别为 0.30 起事件/PYE vs 0.16 起事件/PYE。

有关每项试验中使用的每日基础胰岛素对照药物的信息，请参见【临床试验】。

在所有 ONWARDS 试验中，大多数低血糖事件见于每周给药后第 2-4 天。

与其他胰岛素一样，依柯胰岛素可能会发生超敏反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型超敏反应可能危及生命。

依柯胰岛素 3 期临床试验中报告了超敏反应（例如荨麻疹、唇部肿胀和面肿）。0.4% 的依柯胰岛素治疗患者和 0.6% 的每日基础胰岛素治疗患者报告了超敏反应。依柯胰岛素治疗患者报告的 10 起事件中有 2 起为重度事件（荨麻疹），其中 1 起为严重事件。

在 3 期临床试验中，1.6% 的依柯胰岛素治疗患者和 1.4% 的每日基础胰岛素治疗患者报告了注射部位反应。在接受依柯胰岛素治疗患者中，大多数（75%）的注射部位反应报告来自双盲、双模拟、活性药物对照试验（ONWARDS 3）。在接受每日基础胰岛素治疗的患者中，21% 的注射部位反应来自 ONWARDS 3。

总体而言，在 3 期临床试验中，注射部位反应最常见的体征和症状为红斑和瘙痒。在接受依柯胰岛素治疗的患者中，注射部位反应的严重程度最高为轻度（94%）或中度（6%）。无严重注射部位反应。

注射部位可能会发生脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延迟胰岛素的局部吸收。在给定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或防止这些反应发生（见【注意事项】）。

总体而言，在老年患者以及肾功能或肝功能损害患者中，观察到的不良反应发生频率、类型和严重程度与在接受本品治疗的整体人群中观察到的一致。

对依柯胰岛素或者本品中任何一种辅料过敏者禁用。

依柯胰岛素与人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素相同的药理作用。

胰岛素（包括依柯胰岛素）的主要作用为调节葡萄糖代谢。胰岛素及其类似物通过激活特异性胰岛素受体，刺激外周葡萄糖摄取（特别是骨骼肌和脂肪的摄取），并抑制肝脏糖异生，从而降低血糖。胰岛素还可抑制脂解和蛋白水解，并增强蛋白合成。

【临床药理】

依柯胰岛素是一种基础胰岛素，可与白蛋白可逆性结合，在循环系统形成储库并缓慢持续释放依柯胰岛素。这使得在一周给药间隔内，依柯胰岛素降糖作用分布均匀，并且在临床相关剂量下降糖作用时间可覆盖一周（图 1）。

首次给药未给予一次性额外剂量时，依柯胰岛素 2-4 周后达到临床稳态，首次给药给予 50% 一次性额外剂量时，依柯胰岛素 2-3 周后达到临床稳态。

皮下注射依柯胰岛素后，不同给药周之间总暴露量的个体内变异性较低（2 型糖尿病受试者依柯胰岛素稳态时的变异系数为 5.90%）。

依柯胰岛素对血清白蛋白的亲和力相当于人血浆中血浆蛋白结合率 ＞ 99%。

依柯胰岛素的降解与人胰岛素相似，形成的所有代谢产物均无活性。

消除

本品皮下给药后的半衰期约为 1 周，与剂量不相关。

在治疗剂量范围内进行皮下注射后观察到剂量与总暴露量呈比例关系。

总体而言，依柯胰岛素的药代动力学特性得以保存，并且女性受试者与男性受试者之间、老年受试者与较年轻的成人受试者之间（研究年龄范围为 18-86 岁），或健康受试者与肾功能损害或肝功能损害受试者之间的暴露量未见临床意义的差异。

在 4 项 26 周或 52 周多国、随机、活性对照、开放标签或设盲、平行分组的 3 期临床试验（ONWARDS 1-4）中评价了依柯胰岛素（700U/mL）的安全性和有效性。在这些试验中，1388 例 2 型糖尿病患者暴露于依柯胰岛素。所有试验均遵循治疗达标策略。血糖目标为早餐前自测空腹血浆葡萄糖值（SMPG）在 4.4-7.2 mmol/L 范围内。基于最后 3 个早餐前 SMPG 值，根据试验时间表（每周一次或每两周一次）保持依柯胰岛素剂量稳定或进行剂量上调或下调。

在既往未使用过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者（ONWARDS 1 和 3）、既往接受基础胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者（ONWARDS 2）、既往接受基础-餐时胰岛素方案治疗的 2 型糖尿病患者（ONWARDS 4）中评价了依柯胰岛素的有效性和安全性。3 期临床试验的主要目的是确证每周一次依柯胰岛素与每日一次基础胰岛素（德谷胰岛素或甘精胰岛素）相比在研究的特定糖尿病人群中对血糖控制的作用。这包括与对照药物相比 HbA_1c自基线至治疗结束的变化，以确认非劣效性。ONWARDS 1-4 试验中排除了重度肾功能损害（eGFR<30 mL/min/1.73m²）患者。

在一项含 26 周扩展期的 52 周开放标签试验（ONWARDS 1）中，984 例未使用过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者随机分配至接受依柯胰岛素或甘精胰岛素（100 单位/mL）治疗。基线时，患者的平均糖尿病病程为 11.5 年，平均 HbA1c 为 8.5%（69mmol/mol），平均空腹血糖（FPG）为 10.3 mmol/L，平均 BMI 为 30.1 kg/m²（表 3）。

在一项 26 周双盲试验（ONWARDS3）中，588 例未使用过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者随机分配至接受依柯胰岛素或德谷胰岛素（100 单位/mL）治疗。基线时，患者的平均糖尿病病程为 11.3 年，平均 HbA_1c为 8.5%（69mmol/mol），平均 FPG 为 10.1 mmol/L，平均 BMI 为 29.6 kg/m²。根据地区和磺脲类药物或格列奈类药物治疗对试验进行分层（表 3）。

在一项 26 周开放标签试验（ONWARDS 2）中，526 例接受基础胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者随机分配至接受依柯胰岛素或德谷胰岛素（100 单位/mL）治疗。基线时，患者的平均糖尿病病程为 16.7 年，平均 HbA_1c为 8.1%（65mmol/mol），平均 FPG 为 8.4 mmol/L，平均 BMI 为 29.3 kg/m²（表 4）。

在一项 26 周开放标签试验（ONWARDS 4）中，582 例接受基础-餐时胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者随机分配至接受依柯胰岛素或甘精胰岛素（100 单位/mL）治疗。基线时，患者的平均糖尿病病程为 17.1 年，平均 HbA_1c为 8.3%（67mmol/mol），平均 FPG 为 9.4 mmol/L，平均 BMI 为 30.3 kg/m²（表 5）。

2 型糖尿病患者中进行的试验允许以相同剂量水平维持当前非胰岛素降糖药物治疗，格列奈类或磺脲类药物除外。为了最大程度降低低血糖风险，在随机化时停用格列奈类或磺脲类药物治疗（ONWARDS 1-2 和 4）或减量约 50%（ONWARDS 3）。

在 2 型糖尿病患者中，依柯胰岛素治疗在 77%-82% 既往未使用过胰岛素治疗的患者[ONWARDS 3 和试验 4383（2 期）]、54% 既往接受过每日基础胰岛素治疗的患者（ONWARDS 2）和 41% 既往接受过每日基础-餐时胰岛素治疗的患者（ONWARDS 4）中诱导产生抗药抗体（ADA）。在 2 型糖尿病患者人群中，大多数抗依柯胰岛素抗体呈阳性的患者也存在与人胰岛素交叉反应的抗体。总体而言，抗依柯胰岛素抗体的滴度不影响已测量的临床有效性或安全性参数。另见【注意事项】和【临床药理】。

HbA_1c改善不受性别、种族、年龄、糖尿病病程（<10 年和 ≥ 10 年）、基线 HbA_1c值（<8% 或 ≥ 8%）或基线体重指数（BMI）的影响。

依柯胰岛素未开展遗传毒性研究。

在雄性和雌性大鼠中开展了生育力和胚胎-胎仔联合研究，对交配前动物和雌性孕鼠皮下注射最高剂量为 17U/kg/日（雄性）和 10U/kg/日（雌性）的依柯胰岛素，暴露量（AUC）分别约为人体皮下注射 230U/周暴露量的 4.3 倍（雄性）和 1.5 倍（雌性），对交配和生育力无影响。

在大鼠生育力、胚胎-胎仔发育试验、产前和产后发育试验以及兔胚胎-胎仔发育试验中对依柯胰岛素进行了研究。在这些研究中，大鼠皮下注射最高剂量为 10U/kg/日和兔皮下注射最高剂量为 3U/kg/日的依柯胰岛素，分别约为人体皮下注射 230U/周暴露量（AUC）的 1.5 倍（大鼠）和 1.7 倍（兔），未见着床前和着床后胚胎丢失和内脏/骨骼发育异常。

在大鼠中，哺乳后的依柯胰岛素暴露量低。

未开展标准的 2 年动物致癌性研究评价依柯胰岛素的致癌性。在人胰岛素（NPH 胰岛素）作为对照药（6.7U/kg/日）的 52 周研究中，SD 大鼠皮下注射 3.3、5（仅雌性）、6.7 和 10（仅雄性）U/kg/日的依柯胰岛素，暴露量（AUC）分别为人体皮下注射 230U/周后暴露量的 3.7 倍（雄性）和 2.0 倍（雌性）。给予依柯胰岛素后，雌性大鼠乳腺良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加。与溶媒或人胰岛素相比，在接受依柯胰岛素给药的动物中，其他组织中增生或肿瘤病变发生率未见给药相关的变化。