迈吉宁（曲美替尼片）

按 C₂₆H₂₃FIN₅O₄计 0.5 mg；2 mg

尚未确定本品在儿童（18 岁以下）患者中的安全性和疗效。不建议此年龄组使用本品。

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。 

在 METRIC 研究中评价了本品的安全性，METRIC 研究是一项随机、开放性试验，在 BRAF V600E 突变阳性或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展，患者口服本品 2 mg 每日一次（N = 211）或接受化疗（N = 99）（达卡巴嗪 1000 mg/m²每 3 周一次或紫杉醇 175 mg/m²每 3 周一次）。LVEF 异常、6 个月内急性冠状动脉综合征病史或当前有 II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）患者均排除在外。本品的中位治疗持续时间为 4.3 个月。

本研究中应用本品治疗患者有 9% 出现导致永久停用试验药物的不良反应。导致永久停用本品的最常见不良反应是 LVEF 降低、肺炎、肾功能衰竭、腹泻和皮疹。本品治疗患者有 27% 发生了导致给药剂量减少的不良反应。本品给药剂量减少的最常见原因是皮疹和 LVEF 降低。表 3 和表 4 分别列出了 METRIC 研究中曲美替尼单药的不良反应和实验室异常。

应用本品治疗患者（N = 329）中 ≤ 10% 患者观察到的其他临床重要不良反应为： 

心脏：心动过缓

胃肠道：口干

感染：毛囊炎、脓疱疹、蜂窝织炎

肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解

神经系统：头晕、味觉倒错

眼部：视物模糊、干眼

在 559 名未接受既往治疗的、BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的安全性，这些患者来自两项应用本品治疗研究（试验），包括 COMBI-d 研究（n = 209，一项多中心、双盲、随机（1︰1）的阳性对照试验）以及 COMBI-v 研究（n = 350，一项多中心、开放性、随机（1︰1）的阳性对照试验）。在两项试验中患者口服本品 2 mg 每日一次、口服甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。这些试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6 个月内有急性冠脉综合征病史、II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会）、有 RVO 或 RPED 病史、QTcB 间期 ≥ 480ms、未能控制的高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知 G6PD 缺乏症病史。 

559 名患者中有 197 名（35%）应用本品治疗超过 6 个月至 12 个月，185 名（33%）应用本品治疗超过 1 年。中位年龄为 55 岁（范围：18-91），57% 为男性，98% 为白种人，72% 基线 ECOG 体能状态评分为 0，28% 基线 ECOG 体能状态评分为 1，64% 有 M1c 期疾病，35% 基线有乳酸脱氢酶（LDH）升高，0.5% 有脑转移史。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，与本品相关的最常见（ ≥ 20%）不良反应为发热、恶心、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、高血压和外周水肿。 

入选 COMBI-d 研究患者的人口统计学和基线肿瘤特征见【临床试验】。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者，本品的中位暴露时间为 11 个月（范围：3 天至 30 个月）。209 名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，26% 的患者本品治疗时间超过 6 个月至 12 个月，46% 的患者本品治疗时间超过 1 年。 

在 COMBI-d 研究中，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 11% 发生了导致本品停药的不良反应；最常见的不良反应是发热（1.4%）和射血分数降低（1.4%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 18% 发生导致本品剂量减少的不良反应；最常见的不良反应是发热（2.9%）、中性粒细胞减少症（1.9%）、射血分数降低（1.9%）和皮疹（1.9%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 46% 发生了导致暂停给药本品的不良反应；最常见的不良反应是发热（18%）、寒战（7%）、呕吐（6%）和射血分数降低（4.8%）。

在 COMBI-d 研究中观察到的、选定的曲美替尼不良反应和实验室检查异常分别列于表 5 和表 6。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者（N = 559）中观察到的曲美替尼其他临床重要不良反应（发生率低于 10%）为：

心脏：心动过缓

肌肉骨骼：横纹肌溶解

在 COMBI-AD 研究中，纳入 435 名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAF V600 突变阳性的、完全切除的 III 期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时的曲美替尼安全性。患者口服本品 2 mg 每日一次、口服甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，持续 12 个月。本试验排除了以下患者：左心室射血分数异常；6 个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架放置术病史；II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）；QTc 间期 ≥ 480ms；难治性高血压；未能控制的心律失常；或视网膜静脉阻塞史。 

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的本品中位暴露时间为 11 个月（范围：0-12）。435 名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，72% 的患者本品治疗时间>6 个月。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的中位年龄为 50 岁（范围：18 至 89），56% 为男性， 99% 为白种人，92% 基线 ECOG 体能状态评分为 0，8% 基线 ECOG 体能状态评分为 1。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者最常见的不良反应（ ≥ 20%）是发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。 

分别有 24%、54% 的患者发生了导致本品停药和暂停给药的不良反应，最常见的不良反应是发热和寒战。23% 的患者发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热和射血分数降低。

表 7 总结了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率至少为 20% 的不良反应。

在 COMBI-AD 研究中（给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗），小于 20% 患者中观察到的其他临床重要不良反应：视物模糊（6%）、射血分数降低（5%）和横纹肌溶解（<1%）。 

表 8 总结了最常见的实验室检查异常。

COMBI-APlus 试验（发热管理研究）

COMBI-Aplus 评估了在完全切除后接受甲磺酸达拉非尼联合本品用于辅助治疗 BRAFV600 突变阳性黑色素瘤患者中应用修订后发热管理方法对发热相关结局的影响。当患者体温 ≥ 38°C 时，根据发热管理方法，中断了甲磺酸达拉非尼和曲美替尼两药治疗。

4.3% 的患者出现 3 - 4 级发热， 5.1% 的患者因发热而住院治疗， 2.2% 的患者出现发热伴并发症（脱水、低血压、肾功能不全、晕厥、严重寒战）， 2.5% 的患者因发热而停用治疗。

BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、多队列、非随机、开放标签试验中（CDRB436E2201），纳入 93 名 BRAF V600E 突变阳性转移性 NSCLC 患者（既往未接受过治疗（n = 36），既往接受过治疗（n = 57）），评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时本品的安全性。患者口服给药本品 2 mg 每日一次、口服给药甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。本试验排除了以下患者： LVEF 异常、 6 个月内急性冠状动脉综合征病史、 II 级或以上充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会）、 QTc 间期 ≥ 480 ms、 难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移、 ILD 或肺部炎症病史、当前 RVO 或病史（参见【临床试验】 ） 。

93 名患者中， 53 名（57%）患者给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间 > 6 个月，27 名（29%）给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间 ≥ 1 年。中位年龄为 65 岁（范围： 41 至 91）， 46% 为男性， 85% 为白种人； 32% 基线 ECOG 体能状态评分为 0， 61% 基线 ECOG 体能状态评分为 1； 98% 有非鳞状组织结构； 12% 是当前吸烟者， 60% 是曾经吸烟者， 28% 是从未吸烟者。

93 名患者最常见（ ≥ 20%）的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

19% 的患者发生导致停用本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（2.2%）、射血分数降低（ 2.2%）和呼吸窘迫（ 2.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的 30% 发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热（ 5%）、恶心（4.3%）、呕吐（4.3%）、腹泻（ 3.2%）和中性粒细胞减少症（3.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的 57% 发生了导致暂停给药本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（16%）、呕吐（ 10%）、中性粒细胞减少症（ 8%）、恶心（5%）和射血分数降低（5%）。

表 9 和表 10 分别列出了研究 CDRB436E2201 中本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的不良反应和实验室检查异常。 

上市后经验以及临床试验合并数据中的药物不良反应（ADR）

以下不良反应来自甲磺酸达拉非尼与本品联用的上市后经验（包括自发性病例报告）。因为上市后不良反应报告所来自的人群大小不确定，因此可能无法准确估计发生频率。在适用的情形下，已从合并的临床试验数据（包含所有适应症）计算得到这些不良反应的频率。不良反应按照 MedDRA 系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，各不良反应都按照严重性降序排列 。 

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 1（MEK1）和 2（MEK2） 的激活以及 MEK1 和 MEK2 激酶活性的可逆性抑制剂。 MEK 蛋白是细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调控子， 可促进细胞增殖。 BRAF V600 突变导致 BRAF 通路结构性激活， 包括 MEK1 和 MEK2。曲美替尼体内外均可抑制多种 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞的生长。

曲美替尼和甲磺酸达拉非尼靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中两个不同的激酶。 与任何一个药物单用比较，曲美替尼和甲磺酸达拉非尼联合使用导致对 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞株生长的体外抑制作用增加，对 BRAF V600 突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延长。 

曲美替尼通过口服吸收，达到峰值浓度的中位时间为给药后 1.5 小时。相对于静脉注射（IV）给药，单次口服给药 2 mg 片剂的平均绝对生物利用度为 72%。重复给药后暴露（C_max和 AUC）与剂量成比例增加。服用 2 mg 每日一次的稳态几何平均 C_max、AUC（0-τ）和给药前浓度分别为 22.2 ng/mL、370 ng*hr/mL 和 12.1 ng/mL，峰谷比较低（1.8）。稳态时受试者间变异性较低（<28%）。

在 2 mg 每日一次剂量方案，随着重复给药曲美替尼每日一次产生蓄积，平均蓄积率为 6.0。第 15 天达到稳态。

与禁食条件相比，与高脂肪高热量饮食伴服单剂量曲美替尼使 C_max和 AUC 分别降低 70% 和 10%。

曲美替尼与人血浆蛋白结合率为 97.4%。静脉注射给药 5 µg 微剂量后确定的曲美替尼分布容积大约为 1200L。

体外和体内研究表明，曲美替尼主要经脱乙酰化单独或联合单加氧化作用代谢。脱乙酰化后的代谢产物通过葡糖醛酸化进一步代谢。CYP3A4 氧化作用视为次要代谢途径。脱乙酰化由羧基酯酶 1b、1c 和 2 介导，其他水解酶可能也有作用。 

单次给药和重复给药曲美替尼后，血浆中主要循环组分是曲美替尼原型药。

单次给药的平均终末半衰期为 127 小时（5.3 天）。曲美替尼血浆 IV 清除率为 3.21L/hr。

由于消除半衰期长，单次口服放射性同位素标记曲美替尼溶液后经 10 天采集期，总剂量回收率较低（<50%）。药物相关物质主要排泄到粪便中（回收放射性占比>80%），较少排泄在尿液中（ ≤ 19%）。只有不到 0.1% 排泄剂量为尿液中回收的原型药。

群体药代动力学分析表明，略微升高的胆红素和/或 AST 水平（基于国家癌症研究所[NCI]分类）没有显著影响曲美替尼口服清除率。尚未获得中度或重度肝功能损害患者的相关数据。 由于曲美替尼主要消除途径是代谢和胆汁排泄，中度至重度肝功能损害患者应慎用曲美替尼。

由于曲美替尼通过肾排泄量低，肾损伤不太可能对曲美替尼药代动力学产生有临床意义的影响。临床试验中已入组 223 名轻度肾功能损害患者和 35 名中度肾功能损害患者，使用群体药代动力学分析评估了曲美替尼药代动力学特征。轻度和中度肾功能损害对曲美替尼暴露没有影响（两组均 < 6%）。尚未获得重度肾功能损害患者的相关数据。 

基于群体药代动力学分析（范围为 19 至 92 岁），年龄对曲美替尼药代动力学不存在具有临床意义的影响。 ≥ 75 岁患者只有有限的安全性数据。 

基于群体药代动力学分析，发现东亚人群曲美替尼的口服清除率稍低，稳态时具有稍高的暴露量水平，但认为这些差异不具有临床意义，不会有安全性风险，因此也不需要调整剂量。

尚未在儿童患者中进行评估曲美替尼药代动力学的研究。

基于群体药代动力学分析，观察到性别和体重可影响曲美替尼口服清除率。虽然预计体重较轻的女性受试者比体重较重的男性受试者有更高的暴露量水平，但这些差异不太可能具有临床意义，也不需要调整剂量。 

曲美替尼对药物代谢酶和转运蛋白的影响：体外和体内数据表明，曲美替尼不太可能影响其他药物的药代动力学。基于体外研究，曲美替尼不是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6 和 CYP3A4 的抑制剂。研究发现，曲美替尼是 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 的体外抑制剂，是 CYP3A4 的诱导剂，是转运蛋白 OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、Pgp 和 BCRP 的抑制剂。然而，基于相对于体外抑制值或诱导值效力较低的剂量和较低的临床全身暴露，认为曲美替尼不是这些酶或转运蛋白的体内抑制剂或诱导剂，虽然可能会短暂抑制肠道内的 BCRP 底物。

其他药物对曲美替尼的影响：体内和体外数据表明，曲美替尼药代动力学不太可能受到其他药物的影响。曲美替尼不是 CYP 酶或转运蛋白 BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、 OCT1、MRP2 和 MATE1 的底物。在体外曲美替尼是 BSEP 和外排性转运蛋白 P-gp 的底物。 虽然曲美替尼暴露不太可能受到 BSEP 抑制的影响，但是不能排除强效抑制肝脏 P-gp 时曲美替尼水平会增加。

在两项国际性、随机阳性对照试验（双盲试验（COMBI-d 研究；NCT01584648）和开放性试验（COMBI-v 研究；NCT01597908））中评价了甲磺酸达拉非尼联合应用本品的安全性和疗效。

 COMBI-d 研究中比较了甲磺酸达拉非尼联合本品治疗相对于甲磺酸达拉非尼联合安慰剂治疗（作为 BRAF V600E 突变阳性或 V600K 突变阳性不能切除（IIIc 期）或转移性（IV 期）皮肤黑色素瘤患者的一线治疗）。患者随机（1：1）应用本品 2 mg 每日一次联合甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，或甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次联合匹配的安慰剂治疗。通过 LDH 水平（大于正常上限（ULN）与 ≤ ULN）和 BRAF 突变亚型（V600E 与 V600K）进行随机化分层。主要疗效结果是研究者评估的无进展生存期（PFS）（依据 RECIST v1.1），此外还有总生存期（OS）和确认的总缓解率（ORR）作为附加疗效指标。

在 COMBI-d 研究中，423 名患者随机分配到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗组（n = 211）或甲磺酸达拉非尼联合安慰剂治疗组（n = 212）。中位年龄为 56 岁（范围：22 至 89 岁），53% 为男性，白种人比例>99%，72% 的 ECOG 体能状态评分为 0，4% 处于 IIIc 期，66% 处于 M1c 期，65% 有正常 LDH，2 名患者有脑转移史。所有患者均患 BRAF V600E 突变阳性或 V600K 突变阳性的肿瘤（采用 THxID BRAF 检测试剂盒进行中心检测确定）；85% 患 BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤，15% 患 BRAF V600K 突变阳性黑色素瘤。

COMBI-d 研究证实 PFS 和 OS 改善具有统计学显著性意义。表 12 和图 1 总结了疗效结果。

COMBI-v 研究比较了甲磺酸达拉非尼联合应用本品与维莫非尼（作为不可切除（IIIC 期）或转移性（IV 期）BRAF V600E 或 V600K 突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗）。患者随机（1：1）接受了甲磺酸达拉非尼（150 mg 每日两次）联合应用本品（2 mg 每日一次）治疗或维莫非尼（960 mg 每日两次）治疗。根据乳酸脱氢酶（LDH）水平（>正常值上限（ULN）与 ≤ ULN）和 BRAF 突变亚型（V600E 与 V600K）进行随机化分层。主要疗效指标为总生存期。 经研究者评估的 PFS 和 ORR（根据 RECIST 1.1 版）作为附加疗效指标。

在 COMBI-v 研究中，704 名患者随机分配到甲磺酸达拉非尼联合应用本品治疗组（n = 352）或维莫非尼单药治疗组（n = 352）。中位年龄为 55 岁（范围：18 至 91 岁），96% 为白种人， 55% 为男性，6% 的患者处于 IIIC 期，61% 处于 M1c 期，67% 有正常 LDH，70% 的患者 ECOG 体能状态评分为 0，89% 患有 BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤，1 名患者有脑转移史。 

COMBI-v 研究证实了 OS 和 PFS 改善具有统计学显著性意义。表 13 以及图 2 总结了疗效结果。

在一项非随机化、开放性、多中心、多队列试验（COMBI-MB 研究；NCT02039947）中评估了本品与甲磺酸达拉非尼联合应用治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性转移至脑的黑色素瘤的活性。符合条件的患者必须具有至少一个可测量的颅内病变，并且没有软脑膜疾病、 直径大于 4 cm 的实质性脑转移、眼部黑色素瘤或原发性黏膜黑色素瘤。患者应用本品 2 mg 和甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日口服两次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果测量指标为颅内缓解率，定义为经独立审查评估确认颅内缓解患者的百分比（按照 RECIST v1.1），对 RECIST 标准进行修订以允许有最多 5 处直径至少 5 mm 的颅内靶病灶。

COMBI-MB 研究总共入组了 121 名 BRAF V600E（85%）或 V600K（15%）突变阳性患者。中位年龄为 54 岁（范围：23 至 84 岁），58% 为男性，100% 为白人，8% 来自美国，65% 的基线 LDH 值正常，且 97% 的 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。87% 患者的颅内转移是无症状性的和 13% 患者是症状性的，22% 既往接受过脑转移的局部治疗，和 87% 还有颅外转移。

颅内缓解率为 50%（95% CI：40， 60），完全缓解率为 4.1%，部分缓解率为 46%。颅内缓解持续时间中位数为 6.4 个月（范围：1 至 31 个月）。颅内缓解患者中，9% 患有稳定的或进展性疾病作为最佳总体缓解率。 

CDRB436B2205 是一项开放性、多中心、IIA 期研究，目的是从东亚 BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤受试者中评价甲磺酸达拉非尼和本品联合治疗的有效性及安全性。主要疗效终点为研究者使用 RECIST 1.1 标准评价的 ORR。此外还评价甲磺酸达拉非尼和本品的其他疗效指标（包括 DOR、PFS 和 OS）。研究人群包括发生 BRAF V600 突变阳性、不可 切除或转移性肢端雀斑样黑色素瘤和其他皮肤黑色素瘤的东亚受试者（包括中国大陆受试者）。关键入组标准包括：组织学确诊为 IIIC（不可切除）或 IV（转移性）期的肢端雀斑样或皮肤黑色素瘤，BRAF V600 突变阳性；具有可测量疾病。关键排除标准包括：原发性粘膜或眼部黑色素瘤；既往使用过 BRAF 抑制剂治疗或 MEK 抑制剂；软脑膜或脑转移瘤或引起脊髓受压的转移瘤；过去或目前有视网膜静脉阻塞；具有间质性肺病或肺炎病史。 

所有受试者均接受甲磺酸达拉非尼（150 mg 每日两次）和本品（2 mg 每日一次）联合用药。在第 8 周、每 8 周一次直至第 56 周、以及此后每 12 周一次进行疗效评估。受试者继续接受研究治疗直至发生疾病进展、死亡、不可接受毒性、撤销同意或研究完成（以先发生的为准）。 在中止治疗后受试者将参加生存期和疾病进展随访（如适用）。根据 RECIST 1.1 版确定疾病进展和缓解评估。

共入选 77 名受试者，其中包括 61 名中国大陆受试者。至数据截止日期的中位研究随访时间为 8.3 个月。患者中位年龄为 52 岁（范围：25 至 88 岁），女性占 54.4%，男性占 45.5%。 ECOG 体能评分为 0 或 1（0 分：35.1%；1 分：64.9%）。中国大陆患者人口统计学特征与总人群相似：中国患者中位年龄为 48 岁（范围：25 至 76 岁），其中女性占 57.4%，男性占 42.6%。中国患者的 ECOG 体能评分为 0 或 1（0 分：34.4%；1 分：65.6%）。

所有中国患者入选时 BRAF V600 突变状态采用 cobas 4800 BRAF V600 基因突变检测试剂盒对肿瘤组织样本进行集中测试。所有入组患者至少 1 个组织样本经中心实验室测试确定为 BRAF V600 突变阳性。多数受试者（45；58.4%）具有远端转移（疾病 M1c 期）；较低比例受试者为 M1a 或 M1b 期（各 15 名受试者；19.5%）。25 名受试者（32.5%）观察到血清 LDH 水平升高（定义为 LDH>1 × ULN）。

77 例患者中有 42 例患者接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗，其中接受过一线治疗的有 9 例（11.7%），二线治疗的有 15 例（19.5%），三线治疗的有 11 例（14.3%），四线或以上治疗的有 7 例（9.1%）。 

研究者评价的总人群 ORR 为 61%（95% CI：49.2， 72.0），缓解率结果（包括中国大陆亚组受试者的结果）见表 14。

总人群的中位 OS 未达到。中国大陆受试者的中位 OS 为 16.62 个月（95% CI：9.89，NR）。

本品在中国受试者中安全性特征和全球研究结果一致。

在 COMBI-AD 中，总共 870 名患者进行随机分配：438 名患者分配到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗组，432 名分配到安慰剂组。中位年龄为 51 岁（范围 18-89），55% 为男性， 99% 为白种人，91% 的 ECOG 体能状态评分为 0。疾病特征分别为：AJCC IIIa 期（18%）、IIIb 期（41%）、IIIc 期（40%）、分期未知（1%）；BRAF V600E 突变阳性（91%）、BRAF V600K 突变阳性（9%）；肉眼可见的淋巴结（65%），肿瘤溃疡（41%）。中位随访持续时间为 2.8 年（从随机化到最后一次联系或死亡的时间）。

COMBI-AD 研究表明，与随机分配至安慰剂组的患者相比，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗组患者的 RFS 改善具有统计学显著性意义。疗效结果列于表 15 和图 3 中。

BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、三队列、非随机、开放性试验（ CDRB436E2201； NCT01336634），评价了甲磺酸达拉非尼单药治疗或甲磺酸达拉非尼联合应用本品治疗的安全性和疗效。关键入选标准是：当地确认的 BRAF V600E 突变阳性的、既往未接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的、无 EGFR 突变或 ALK 重排（除非患者在既往酪氨酸激酶抑制剂治疗中有疾病进展）的转移性 NSCLC。入选队列 A 和队列 B 的患者需要既往至少接受过一种铂类化疗方案，并有证实的疾病进展（但既往全身治疗方案不超过三种）。队列 C 中的患者不得接受过针对既往转移性疾病全身治疗。队列 A 中的患者服用甲磺酸达布非尼 150 mg 每日两次。队列 B 和队列 C 的患者服用本品 2 mg 每日一次和甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次。主要疗效指标是由独立评审委员会（ IRC）评估的总缓解率和缓解持续时间（根据 RECIST v1.1）。

总共招募 171 名患者，其中 78 名患者入选队列 A、 57 名患者入选队列 B 和 36 名患者入选队列 C。该人群特征是：中位年龄为 66 岁； 48% 为男性； 81% 为白种人， 14% 为亚洲人， 3% 为黑人，和 2% 为西班牙人； 60% 为曾经吸烟者， 32% 为从未吸烟者， 8% 为当前吸烟者； 27% 的 ECOG 体能状态（PS）评分为 0， 63% 的 ECOG PS 评分为 1， 11% 的 ECOGPS 评分为 2； 99% 患转移性疾病，其中 6% 基线时有脑转移， 14% 基线时有肝转移； 11% 的患者接受了作为辅助治疗的全身性抗肿瘤治疗， 135 名既往接受过治疗的患者中 58% 仅接受一线的既往针对转移性疾病的全身治疗； 98% 的组织学类型为非鳞状。

疗效结果总结见表 16。 

对回顾性中心检测（经 Oncomine Dx Target Test 方法）确认的 BRAF V600E 突变阳性 NSCLC 患者进行亚组分析，其 ORR 结果与表 16 中所示的结果相似。 

遗传毒性：曲美替尼 Ames 试验、哺乳动物染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：曲美替尼可能损害人的生育力。雌性大鼠给予曲美替尼 ≥ 0.016 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量暴露量的 0.3 倍）达 13 周，可见卵泡囊肿增加，黄体降低。大鼠、犬 13 周毒性研究中未见与给药相关的雄性生殖组织毒性。

大鼠于器官发生期给予曲美替尼 ≥ 0.031 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量暴露量的 0.3 倍），导致胎仔体重降低。大鼠给予比人推荐剂量的暴露量高 1.8 倍的剂量时，可见母体毒性和着床后丢失增加。

妊娠兔于器官发生期给予曲美替尼 ≥ 0.039 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量暴露量的 0.08 倍），导致胎仔体重降低，骨化异常的发生率增加。兔给予曲美替尼 0.15 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量暴露量的 0.3 倍），与对照组比较，曲美替尼组的着床后丢失增加，包括完全流产。

致癌性：尚未开展曲美替尼致癌性研究。

幼年动物毒性：幼年大鼠重复给药毒性试验中，在相当于成人推荐剂量的暴露量 0.3 倍（以 AUC 计）的剂量时，可见骨长度减少，角膜营养不良。此外，在相当于成人推荐剂量的暴露量 1.6 倍（以 AUC 计）的剂量时，可见性成熟延迟。