思力华（噻托溴铵吸入粉雾剂）

每粒含噻托溴铵 18 μg（按C₁₉H₂₂NO₄S₂计），递送剂量为 10.2 μg（按C₁₉H₂₂NO₄S₂计）。

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于 18 岁的患者不推荐使用本品。参见【用法用量】。

眼睛异常：

视物模糊                                                                                           偶见

青光眼                                                                                               罕见

眼内压增高                                                                                       罕见

心脏异常：

房颤                                                                                                  偶见

室上性心动过速                                                                                罕见

心动过速                                                                                           罕见

心悸                                                                                                  罕见

呼吸系统、胸廓及纵隔异常：

咽炎                                                                                                 偶见

发声困难                                                                                         偶见

咳嗽                                                                                                偶见

支气管痉挛                                                                                     罕见

鼻衄                                                                                                罕见

喉炎                                                                                                罕见

鼻窦炎                                                                                            罕见

胃肠道异常：

口干                                                                                               常见

胃食管反流性疾病                                                                         偶见

便秘                                                                                               偶见

口咽部念珠菌病                                                                            偶见

肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻                                                          罕见

牙龈炎                                                                                           罕见

舌炎                                                                                               罕见

吞咽困难                                                                                       罕见

口腔炎                                                                                           罕见

恶心                                                                                              罕见

龋齿                                                                                           不明确

皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常：

皮疹                                                                                              偶见

荨麻疹                                                                                          罕见

瘙痒                                                                                              罕见

超敏反应（包括速发型超敏反应）                                              罕见

血管神经性水肿                                                                           罕见

皮肤感染，皮肤溃疡                                                                不明确

皮肤干燥                                                                                  不明确

肌肉骨骼系统和结缔组织异常：

关节肿胀                                                                                  不明确

肾脏和泌尿道异常：

排尿困难                                                                                      偶见

尿潴留                                                                                          偶见

尿路感染                                                                                      罕见

噻托溴铵吸入粉雾剂禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵，或对含有牛奶蛋白的辅料一水乳糖过敏的患者。

2. 给予药品活性成分后的总体特征

吸收：年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为 19.5%，提示到达肺部的药物的生物利用度很高。噻托溴铵口服溶液的绝对生物利用度只有 2-3%。

噻托溴铵在吸入后 5-7 分钟达到最高血药浓度。在稳态时，COPD 患者吸入 18 μg 的干粉后 5 分钟测得的峰值血药峰浓度为 12.9pg/mL，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为 1.71pg/mL。通过 HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置吸入噻托溴铵后的全身暴露与通过 Respimat（能倍乐）吸入装置吸入噻托溴铵相似。

分布：该药与血浆蛋白结合率达 72%，分布容积为 32L/kg。肺的局部浓度未知，但给药方式提示肺部实际药物浓度较高。大鼠试验显示，噻托溴铵不会通过血脑屏障达到任何有意义的血药浓度。

生物转化：生物转化的程度非常低。年轻健康志愿者静注药物后有 74% 的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的试验提示，一些药物（小于静脉给药剂量的 20%）经依赖于细胞色素 P450（CYP）的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种 II 相代谢物。

体外肝微粒体试验显示，上述酶解通路可被 CYP 2D6（和 3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制人肝微粒体中的 CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A。

消除：在 COPD 患者中，噻托溴铵的有效半衰期介于 27-45 小时。年轻健康志愿者静注后总清除率为 880 mL/min，个体之间变异性为 22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。吸入干粉后有 7%（1.3 μg）的原型药物超过 24 小时经尿排出，其余药物主要为在肠道内未被吸收，经粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD 患者连续每日吸入 1 次噻托溴铵，7 天后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。

线性/非线性：与制剂无关，在治疗范围内，噻托溴铵呈线性药代动力学特征。

3. 特殊人群

老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，高龄与噻托溴铵肾脏清除率下降相关（365 mL/min 的 COPD 患者<65 岁至 271 mL/min 的 COPD 患者 ≥ 65 岁），这可能与肾功能下降有关。这并不会导致 AUC_0-6，ss或 C_max，ss相应上升。

肾功能不全患者：与正常肾功能（CL_CR>80 mL/min）患者相比，具有轻度肾功能损伤（CL_CR 50-80 mL/min）的 COPD 患者每日一次吸入噻托溴铵达稳态后，AUC_0-6，ss轻微升高（高出 1.8-30% 之间），而 C_max，ss相似。与肾功能正常的 COPD 患者相比，患有中度至重度肾功能损伤的 COPD 患者（CL_CR<50 mL/min）静脉注射噻托溴铵后，总暴露量加倍（AUC_{0-4 h}高出 82%，C_max高出 52%），这已通过吸入干粉后的血浆浓度确定。

肝功能不全患者：肝功能不全应对噻托溴铵药代动力学无相关影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为 74%），少量以非酶酯分解成无药理学活性的产物。

日本 COPD 患者：交叉试验比较中，稳态下给药 10 分钟后，日本 COPD 患者噻托溴铵血浆浓度平均峰值比白种人高 20% 到 70%，但是与白种人患者相比，无迹象表明日本患者的死亡率或心脏风险更高。其它民族或种族的有效药代动力学数据不充分。

儿科患者：参见【用法用量】。

心脏电生理学

一项在 53 名健康志愿者中开展的针对 QT 间期的研究显示，噻托溴铵 18 μg 和 54 μg（治疗剂量的 3 倍）治疗 12 天后，ECG（心电图）检查未见 QT 间期的显著延长。

临床有效性和安全性

临床试验包括 4 项为期 1 年和 2 项为期 6 个月的随机、双盲研究，共纳入 2663 例 COPD 患者（其中 1308 例接受噻托溴铵治疗）。为期 1 年的研究计划由 2 项安慰剂对照研究和 2 项异丙托溴铵对照研究组成。为期 6 个月的研究均用沙美特罗和安慰剂作为对照。这些研究针对肺功能、呼吸困难、COPD 急性加重及健康相关生活质量进行了评估。

肺功能

噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后 30 分钟内使肺功能（1 秒钟用力呼气容积，FEV₁和用力肺活量，FVC）得到显著改善，并持续 24 小时。药效学稳态在一周内达到，大部分支气管扩张效应在用药第 3 天已经显现。患者每日记录显示噻托溴铵显著改善晨间和晚间的呼气流速峰值（PEFR）。噻托溴铵的支气管扩张作用在 1 年治疗期间始终得以维持，无药物耐受现象发生。纳入 105 例 COPD 患者的一项随机、安慰剂对照临床研究显示，噻托溴铵无论是晨间给药还是晚间给药，与安慰剂相比，其支气管扩张效应在 24 小时的给药间隔期间均得以维持。

长期的临床试验（为期 6 个月或 1 年）

呼吸困难，运动耐力

噻托溴铵显著改善呼吸困难（使用过渡期呼吸困难指数进行评估）。此改善在整个治疗期间均得以维持。

2 项在 433 名中度至重度 COPD 患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究考察了呼吸困难改善对运动耐量的影响。在这些研究中，为期 6 周的噻托溴铵治疗，与安慰剂相比，显著改善了症状限制性运动持续时间，达最高运动负荷 75% 的单车测力检查显示，运动耐量改善了 19.7%（A 研究）和 28.3%（B 研究）。

健康相关的生活质量

在一项 492 名患者中进行的为期 9 个月的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，通过圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分判定，噻托溴铵提高了健康相关的生活质量。在接受噻托溴铵治疗的患者中，其 SGRQ 总分（如>4 单位）得到明显提高的患者比例比安慰剂组高 10.9%（噻托溴铵组 59.1% vs 安慰剂组 48.2%，p = 0.029）。两组间平均差异为 4.19 个单位（p = 0.001；置信区间：1.69-6.68）。SGRQ 评分各项指标的改善分别为：“症状”为 8.19 个单位、“活动”为 3.91 个单位、“对日常生活的影响”为 3.61 个单位。所有这些不同指标分数的改善均具有显著的统计学意义。

COPD 急性加重

一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入 1829 名中度至极重度 COPD 患者，噻托溴铵显著降低了发生 COPD 急性加重的患者比例（由 32.2% 至 27.8%），噻托溴铵统计上显著减少了急性加重的发生次数达 19%（由 1.05 至 0.85 次/药物暴露患者年）。此外，因 COPD 急性加重住院的发生率在噻托溴铵组和安慰剂组分别为 7.0% 和 9.5%（p = 0.056）。因 COPD 而住院的次数降低了 30%（由 0.25 至 0.18 次/药物暴露患者）。

在 7376 名过去一年内出现过急性加重病史的 COPD 患者中，进行了一项为期 1 年的随机、双盲、双模拟、平行分组的临床试验，以对比每日一次使用 18 μg 噻托溴铵和每日两次使用 50 μg 沙美特罗 HFA pMDI（氢氟烷烃 压力定量气雾吸入器），在中度和重度急性加重发病率方面的疗效。

与沙美特罗相比，噻托溴铵延迟了距首次急性加重的发生时间（187 天比 145 天），发生风险下降了 17%（风险比为 0.83；95% 置信区间，0.77-0.90；P<0.001）。噻托溴铵也延迟了距首次重度（导致住院的）急性加重的时间（风险比为 0.72；95% 置信区间，0.61-0.85；P<0.001）。

长期临床实验（大于 1 年，最长达 4 年）

在一项为期 4 年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共有 5993 名患者随机入组（3006 人接受安慰剂，2987 人接受噻托溴铵治疗）。噻托溴铵组患者的 FEV₁较安慰剂组的改善在 4 年治疗期间始终得以保持。噻托溴铵组中至少完成 45 个月治疗的患者比例高于安慰剂组（63.8% 比 55.4%，p<0.001）。噻托溴铵组和安慰剂组的 FEV₁年下降率相似。在治疗期间，噻托溴铵组的死亡风险降低了 16%。安慰剂组和噻托溴铵组的死亡发生率分别为 4.79/100 患者年和 4.10/100患者年（风险比（噻托溴铵/安慰剂） = 0.84，95%CI = 0.73，0.97）。噻托溴铵治疗使呼吸衰竭（作为不良事件进行报道）发生风险降低了 19%（2.09/100 患者年比 1.68/100 患者年，相对风险（噻托溴铵/安慰剂） = 0.81，95%CI = 0.65，0.999）。

噻托溴铵活性对照研究

已进行了一项长期、大规模的随机、双盲、活性对照试验，观察期长达 3 年，比较本品（噻托溴铵吸入粉雾剂）和噻托溴铵喷雾剂的有效性和安全性（5694 名患者接受本品治疗；5711 名患者接受噻托溴铵喷雾剂治疗）。主要终点为至 COPD 首次急性加重时间、至全因死亡时间及子研究（906 例患者）中的 FEV₁谷值（给药前）。

本品和噻托溴铵喷雾剂的研究中，至 COPD 首次急性加重的时间相似（风险比（本品/噻托溴铵喷雾剂）为 1.02，95% 置信区间 0.97-1.08）。至 COPD 首次急性加重时间的天数的中位数：本品为 719 天，噻托溴铵喷雾剂为 756 天。

本品的支气管扩张效果可维持 120 周以上，这与噻托溴铵喷雾剂相似。本品与噻托溴铵喷雾剂的 FEV₁谷值相比的平均差异为 0.010L（95% 置信区间 0.018-0.038L）。

比较本品和噻托溴铵喷雾剂上市后的 TIOSPIR 研究，在本品和噻托溴铵喷雾剂的研究过程中，包括生命状态跟进的全因死亡数是相近的（风险比（本品/噻托溴铵喷雾剂）为 1.04，95% 置信区间 0.91-1.19）。

儿科患者

欧洲医药管理局豁免本品在所有儿科患者子集中进行 COPD 和囊性纤维化研究结果的提交。（儿科患者使用信息参见【用法用量】）

生殖毒性：大鼠吸入剂量达 1.689 mg/kg/d 的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 760 倍），对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达 0.078 mg/kg/d 的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 40 倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达 0.4 mg/kg/d 的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 430 倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为 0.009 和 0.088 mg/kg/d 的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 5 和 95 倍），未见这种作用。

遗传毒性：噻托溴铵细菌基因突变试验、V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

致癌性：大鼠吸入噻托溴铵剂量达 0.059 mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的 25 倍）104 周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达 0.145 mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的 35 倍）83 周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达 0.002 mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的 0.5 倍）101 周，未观察到致癌作用。