利鲁平（利拉鲁肽注射液）

Liraglutide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2023年3月28日|修改日期：2023年6月30日

警告：甲状腺C细胞肿瘤风险

详细的警告信息请参见说明书

• 利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。
• 利拉鲁肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。

成份

活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用大肠杆菌生产的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物)。

化学名称：Arg³⁴Lys²⁶-(N-ε-(γ-GIu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37]

化学结构式：

分子式：C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁

分子量：3751.20Da

本品以苯酚作为抑菌剂，每 100 mL 本品中加入苯酚 0.55 g。

其他成分：磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为 pH 调节剂）和注射用水。

规格

3 mL：18 mg（预填充注射笔）

适应症

适用于成人2 型糖尿...登录

用法用量

用量成人 2 型糖尿...登录

儿童用药

尚未在中国 18 岁以下儿童和青少年中确定利拉鲁肽的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

不良反应

成人 2 型糖尿病患者控制血糖：

安全性概况摘要

在 5 项大规模的长期 3a 期临床试验中评估本品治疗 2 型糖尿病的不良反应，已有超过 2500 例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物（加或不加二甲双胍）或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道系统疾病：恶心和腹泻十分常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在开始利拉鲁肽治疗时，这些胃肠道不良反应的发生率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和鼻咽炎也是常见不良反应。此外，低血糖为常见不良反应，而当利拉鲁肽与磺脲类药物联用时则十分常见。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。

不良反应列表

表 2 列出了利拉鲁肽长期 3a 期对照临床试验、LEADER 试验（一项长期心血管结局试验）和自发（上市后）报告的不良反应。所有事件的发生率均是基于 3a 期临床试验中的发生率进行计算的。

不良反应发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100），罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。

部分不良反应的描述

在一项利拉鲁肽单药治疗的临床试验中，利拉鲁肽治疗组低血糖的发生率低于活性对照组（格列美脲）。最常见的不良反应为胃肠系统疾病以及感染及侵染类疾病。

低血糖

临床试验中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在利拉鲁肽在单药治疗的试验中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在利拉鲁肽与磺脲类药物联用时（0.02 事件/患者年）。利拉鲁肽与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物联用时所观察到的低血糖事件非常少（0.001 事件/患者年）。在 LEADER 试验中，利拉鲁肽组报告的严重低血糖发生率低于安慰剂组（1.0 与 1.5 事件/100 患者年；率比估计值为 0.69[0.51-0.93]）。

胃肠道不良反应

当利拉鲁肽与二甲双胍联用时，20.7% 的患者至少报告了 1 次恶心事件，12.6% 的患者至少报告了 1 次腹泻事件。当利拉鲁肽与磺脲类药物联用时，9.1% 的患者至少报告 1 次恶心事件，7.9% 的患者至少报告了 1 次腹泻事件。大部分事件均为轻至中度，且呈剂量依赖性。大部分最初出现恶心症状的患者在继续治疗时，这些症状的频率和严重程度均有所降低。

在利拉鲁肽单药治疗的临床试验中，利拉鲁肽两个剂量组中的患者在开始治疗的前几周报告的恶心的发生率（14%）比格列美脲组患者恶心的发生率（3%）高。接受利拉鲁肽治疗的患者恶心的发生率随时间的推移而降低，治疗 16 周后，利拉鲁肽组和格列美脲组患者恶心的发生率相似。

70 岁以上患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。轻度和中度肾功能受损（肌酐清除率分别为 60-90 mL/min 和 30-59 mL/min）的患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。

胆石症和胆囊炎

在利拉鲁肽的长期、对照、3a 期临床试验中，报告的胆石症（0.4%）和胆囊炎（0.1%）病例极少。在 LEADER 试验中，利拉鲁肽组胆石症和胆囊炎的发生率分别为 1.5% 和 1.1%，安慰剂组分别为 1.1% 和 0.7%。

退出

在长期（26 周或更长）对照试验中，利拉鲁肽治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为 7.8%，而在对照组患者中为 3.4%。

利拉鲁肽治疗组中最常见的导致退出的不良反应为恶心（2.8%）和呕吐（1.5%）。

注射部位反应

在长期（26 周或更长）对照试验中，约 2% 接受利拉鲁肽的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度。

免疫原性

与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受利拉鲁肽治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。平均有 8.6% 的患者会产生抗体。抗体形成不会导致利拉鲁肽疗效的降低。

胰腺炎

在利拉鲁肽长期、对照、3 期临床试验期间已经报告了少数（<0.2%）急性胰腺炎病例。在利拉鲁肽上市后使用中也报告了胰腺炎病例。在 LEADER 试验中，经判定的急性胰腺炎发生率在利拉鲁肽组为 0.4%，安慰剂组为 0.5%（见【注意事项】）。

过敏反应

在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒症在内的过敏反应。在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的过敏反应。在利拉鲁肽所有长期临床试验中报告了少数（0.05%）血管性水肿。

报告疑似不良反应

药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益/风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

长期体重管理：

安全性概况摘要

已在 5 项双盲、安慰剂对照试验中评估利拉鲁肽作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗的不良反应，这些试验共收录 5813 名超重或肥胖且至少伴有一种体重相关疾病的成年患者。总体而言，胃肠道反应是治疗期间最常见的不良反应（67.9%）（见“部分不良反应的描述”）。

不良反应列表

表 3 列出成人中报告的不良反应。不良反应按系统器官类别和频率列出。不良反应发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100），罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。

部分不良反应的描述

非 2 型糖尿病的成人患者的低血糖

在非 2 型糖尿病的超重或肥胖患者接受利拉鲁肽联合饮食及运动治疗的临床试验中，并未报告严重的低血糖（需要另一个人协助）事件。利拉鲁肽治疗组中有 1.6% 的患者报告了低血糖症状，安慰剂组为 1.1%；但这些事件并未以血糖测量证实，绝大多数事件为轻度。

成人 2 型糖尿病患者的低血糖

在一项涉及患有 2 型糖尿病的超重或肥胖患者使用利拉鲁肽联合饮食和运动治疗的临床试验中，利拉鲁肽组中有 0.7% 报告了严重低血糖（需要第三方协助），且仅发生在合并接受磺酰脲类药物治疗的患者中。利拉鲁肽组有 43.6% 的患者报告了有症状的低血糖，安慰剂组为 27.3%。在未同时接受磺酰脲治疗的患者中，15.7% 的利拉鲁肽组患者和 7.6% 的安慰剂组患者报告了有症状的低血糖事件（定义为血糖 ≤ 3.9 mmol/L 伴有症状）。

联合胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者的低血糖

在一项涉及患有 2 型糖尿病的超重或肥胖患者接受基础胰岛素和利拉鲁肽 3.0 mg/d，同时减少饮食、增加运动并至多联合 2 种口服抗糖尿病药物治疗的临床试验中，利拉鲁肽组中有 1.5% 的患者报告了严重低血糖。在本试验中，利拉鲁肽组中有 47.2% 的患者报告了有症状的低血糖事件（定义为血糖 ≤ 3.9 mmol/L 伴有症状），安慰剂组为 51.8%。在同时使用磺脲类药物的患者中，60.9% 的利拉鲁肽组患者和 60.0% 的安慰剂组患者报告了有症状的低血糖事件。

胃肠道不良反应

胃肠道反应大多数为轻度到中度、暂时性，且绝大多数并未造成治疗中止。反应通常发生在刚开始治疗的前几周内，持续治疗后可在几天或几周内减轻。

65 岁以上患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。

轻度和中度肾功能受损（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min）的患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。

急性肾衰竭

接受 GLP-1 受体激动剂治疗的患者，曾报告发生急性肾衰竭，绝大多数报告事件发生在恶心、呕吐或腹泻导致体液不足的患者。

过敏反应

在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压心悸、呼吸困难和水肿）的过敏反应。过敏反应有可能致命，若疑似发生过敏反应，应停用利拉鲁肽且不应重新开始治疗。

注射部位反应

接受利拉鲁肽治疗的患者，曾报告发生注射部位反应，这些反应通常为轻度且为暂时性，绝大多数在持续治疗后会消失。

心搏过速

在临床试验中，利拉鲁肽治疗组有 0.6% 的患者报告发生心搏过速，安慰剂组为 0.1%。绝大多数事件为轻度或中度，属于个别事件，且绝大多数在利拉鲁肽持续治疗后会缓解。

乏力、疲乏、不适、味觉障碍和头晕

在利拉鲁肽治疗前 12 周内，出现乏力、疲乏、不适、味觉障碍和头晕等事件，通常和其他胃肠道症状如恶心、呕吐和腹泻等一起报道。

乳腺癌

临床试验中，2379 例利拉鲁肽治疗的女性中有 17 例（0.7%）报告了经裁决证实的乳腺癌，1300 例安慰剂组的女性中有 3 例（0.2%），包括侵袭性癌症（利拉鲁肽组 13 例女性，安慰剂组 2 例女性）和导管原位癌（利拉鲁肽组 4 例女性，安慰剂组 1 例女性）。大多数癌症是雌激素和孕激素受体阳性。由于病例太少，无法确定这些病例是否与利拉鲁肽有关。此外，还没有足够的数据来确定利拉鲁肽是否对已存在的乳腺肿瘤有影响。

乳头状甲状腺癌

临床试验中，3291 例利拉鲁肽治疗的患者中有 8 例（0.2%）被证实为乳头状甲状腺癌，而 1，843 例安慰剂治疗的患者中没有相关病例。其中有 4 例乳头状甲状腺癌的最大直径小于 1 cm，且有 4 例为治疗前发现甲状腺病灶并接受甲状腺切除术后在病理标本中发现。

结直肠肿瘤

在临床试验中，3291 例利拉鲁肽治疗的患者中有 20 例（0.6%）确诊为良性结直肠肿瘤（主要是结肠腺瘤），而 1，843 例安慰剂治疗的患者中有 7 例（0.4%）确诊为良性结直肠肿瘤。试验中报告了 6 例阳性判决的结直肠恶性肿瘤病例，其中 5 例为利拉鲁肽治疗的患者（0.2%，主要是腺癌）和 1 例为安慰剂治疗的患者（0.1%，直肠神经内分泌肿瘤）。

心脏传导障碍

在临床试验中，3384 例利拉鲁肽治疗的患者中有 11 例（0.3%）存在心脏传导障碍，而 1，941 例安慰剂治疗的患者中没有一例存在心脏传导障碍，报告为一级房室传导阻滞、右束支传导阻滞或左束支传导阻滞。

低血压

临床试验中，与低血压相关的不良反应（包括低血压、体位性低血压、循环衰竭和血压下降）利拉鲁肽组发生率（1.1%）高于安慰剂组（0.5%）。利拉鲁肽组有 4 例（0.1%）收缩压下降到 80 mmHg 以下，而安慰剂组无病例。利拉鲁肽组的一名患者出现低血压，同时伴有胃肠道不良反应和肾功能衰竭。

免疫原性

接受利拉鲁肽治疗的患者可能产生抗利拉鲁肽抗体。在 1505 例接受利拉鲁肽治疗的基线后评估的成年患者中，有 42 例（2.8%）检测到抗利拉鲁肽抗体。通过体外试验分析，1505 例利拉鲁肽治疗的患者中有 18 例（1.2%）出现了对利拉鲁肽有中和作用的抗体。抗体的存在可能与较高的注射部位反应发生率和低血糖有关。在临床试验中，这些事件通常被归类为轻度，并在患者继续治疗时得到解决。

报告疑似不良反应

药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益/风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

禁忌

以下患者禁用：

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

注意事项

本品不得用于 1 型...登录

药理作用

利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其 97% 的氨基酸序列与内源性人 GLP-1（7-37）同源。GLP-1（7-37）占血液中所有内源性 GLP-1 的 20% 以下。与 GLP-1（7-37）相似，利拉鲁肽可话化 GLP-1 受体，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺 B 细胞中通过刺激性 G 蛋白 Gs，与腺苷酸环化酶偶联。

当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷（cAMP）从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。

GLP-1 是食欲和卡路里摄入的生理调节剂，GLP-1 受体存在于大脑中参与食欲调节的多个区域。动物试验中，外周给予利拉鲁肽引起利拉鲁肽存在于调节食欲的特定大脑区域，包括下丘脑。虽然利拉鲁肽激活了已知调节食欲的大脑区域神经元，但在大鼠中还没有发现特定的大脑区域介导利拉鲁肽对食欲的影响。

【临床药理】

药效学效应

利拉鲁肽的作用持续时间为 24 小时，能够通过降低 2 型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在 2 型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图 1）。

利拉鲁肽主要通过减少脂肪量来降低人体体重，内脏脂肪的相对减少量大于皮下脂肪的减少量。利拉鲁肽可增加饱腹感，降低饥饿感及对食物的期待以减少食欲，进而减少食物摄入量。与安慰剂相比，利拉鲁肽不会增加热量的消耗。

药代动力学

吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后 8-12 小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽 0.6 mg 之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为 9.4 nmol/L（平均体重约 73 kg）。在 1.8 mg 的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC_T/24）达到约 34 nmol/L（平均体重约 76 kg）。肥胖（BMI30-40 kg/m²）受试者给药 3 mg 后，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC_T/24）达到 31 nmol/L。利拉鲁肽的暴露量随体重增加而降低。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（AUC）的个体内变异系数为 11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为 55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为 11-17L，静脉注射后的平均分布容积为 0.07L/kg。对于体重约 100 kg 的人而言，皮下注射后的平均表观分布容积为 20-25L。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98%）。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[³H]-利拉鲁肽的 24 小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的 ≤ 9% 和 ≤ 5%）。利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[³H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是 6% 和 5%）。尿液和粪便中的放射性主要在前 6-8 天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。

利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率为 0.9-1.4L/小时，消除半衰期约为 13 小时。

特殊人群

性别：基于超重和肥胖患者群体药代动力学结果分析，女性的体重调整清除率比男性低 24%。男性及女性 2 型糖尿病患者的群体药代动力学研究结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。根据暴露反应数据，无需根据性别进行剂量调整。

种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

体重：成人 2 型糖尿病群代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。在体重管理临床试验的暴露量反应评估中，利拉鲁肽每日剂量 3.0 mg 可在 60-234 kg 的体重范围内，提供适当的全身性暴露量。利拉鲁肽的暴露量随着基线体重的增加而减少。未曾针对体重>234 kg 患者进行利拉鲁肽暴露量的研究。

肝功能损害：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能受损受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低了 13-23%。重度肝功能受损（Child Pugh 评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

肾功能受损：与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCl50-80 mL/min）、中度（CrCl30-50 mL/min）以及重度（CrCL<30 mL/min）肾功能受损和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了 33%、14%、27% 和 28%。与此类似，在一项为期 26 周的临床试验中，2 型糖尿病合并中度肾功能受损（肌酐清除率 30-59 mL/min，见【临床试验】）的患者的利拉鲁肽暴露量与一项入选肾功能正常或轻度肾功能受损的 2 型糖尿病患者的试验相比降低了 26%。

临床试验

成人 2 型糖尿病患者临床试验

临床疗效和安全性

改善血糖控制以及降低心血管疾病发病率和死亡率都是 2 型糖尿病治疗的重要部分。

5 项双盲、随机、对照 3a 期临床试验对利拉鲁肽控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗可使糖化血红蛋白 A1C（HbA1C）、空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。

这些研究共入选了 3978 例接受治疗的 2 型糖尿病患者（2501 例患者接受了本品治疗），其中 53.7% 为男性，46.3% 为女性，797 例患者（508 例接受本品治疗）的年龄 ≥ 65 岁，而 113 例患者（66 例接受本品治疗）的年龄 ≥ 75 岁。

此外，在 1901 例患者中对本品进行了另外 5 项临床试验，包括 4 项非盲、随机、对照临床试验（分别包括 464、658、323 和 177 例受试者）以及一项在 2 型糖尿病合并中度肾功能受损的受试者中进行的双盲、随机、对照临床试验（279 例患者）。

在 9340 例具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中，进行了一项大型心血管结局试验（LEADER 试验）。

血糖控制

表 4 是一项为期 52 周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。

在持续 26 周的试验中，与安慰剂相比，本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的 HbA1c 出现持续的降低，并且具有统计学意义（p<0.0001）（见表 5 和表 6）。

与格列美脲相比，本品单药治疗 52 周可使 HbA1c 显著降低（p<0.0014）并且作用持久。

基线 HbA1c 超过 9.5% 的患者接受本品单药治疗后 HbA1c 平均降低了 2.1%，而在联合用药研究中接受本品的患者 HbA1c 的平均降低程度为 1.1-2.5%。

在肾功能受损患者中的使用

一项在国外 2 型糖尿病合并中度肾功能受损患者中开展的双盲试验，评估了在胰岛素和/或口服降糖药物治疗基础上，加用 1.8 mg 利拉鲁肽相较于安慰剂的有效性和安全性。结果显示，26 周治疗后，利拉鲁肽在降低 HbA1c 方面的效果优于安慰剂（-1.05% 相较-0.38%）。

利拉鲁肽治疗组与安慰剂组相比，达到 HbA1c<7% 的患者比例明显更高（52.8% 相较 19.5%）。两组体重均出现下降：利拉鲁肽组-2.4 kg，安慰剂组-1.09 kg。两组发生低血糖的风险相当。利拉鲁肽的安全性特征与其他利拉鲁肽研究中观察到的安全性特征相似。

HbA_1c达标的患者比例

经过 52 周的治疗后，本品单药治疗达到 HbA1c<7% 的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者，且差异具有统计学意义（p ≤ 0.0007）。经过 26 周的治疗后，接受本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联合治疗的患者中达到 HbA1c ≤ 6.5% 的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，且差异具有统计学意义（p ≤ 0.0001）。

空腹血糖

本品单用或联合一种或两种口服抗糖尿病药物治疗后可使空腹血糖降低 13-43.5 mg/dL（0.72-2.42 mmol/L）。这种降低在治疗的前两周内即可观察到。

餐后血糖

本品可使三餐后血糖均降低，降幅为 31-49 mg/dL（1.68-2.71 mmol/L）。

β细胞功能

根据稳态模型 B 细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素原/胰岛素的比值等检测方法，有关临床试验结果提示，本品可以改善 B 细胞功能。在使用本品治疗 52 周后，在 2 型糖尿病患者亚组中（N = 29）证实其可以改善第 1 和第 2 时相的胰岛素分泌。

体重

本品单药治疗 52 周后可以观察到持续的体重减轻。

本品与二甲双胍、二甲双胍 + 格列美脲或二甲双胍 + 罗格列酮联用时在试验期间观察到 0.86 kg 至 2.62 kg 的体重减轻。

基线时体重指数（BMI）越大的患者，体重减轻的程度越大。

心血管评估

对纳入了 5607 例患者（3651 例暴露于利拉鲁肽）的所有 2 期和 3 期中长期试验（持续 26 至 100 周）中的严重主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）进行了事后分析，结果显示，与对照药（二甲双胍、格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素、安慰剂）相比，利拉鲁肽组的心血管风险复合终点未见增高（发生率为 0.75，95%CI：0.35 至 1.63）。

2 型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管结局试验

LEADER 试验（NCT01179048）是一项多国家、多中心、安慰剂对照、双盲试验。在这项研究中，9，340 例血糖控制不佳的 2 型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配接受利拉鲁肽 1.8 mg 或安慰剂治疗，中位持续时间为 3.5 年。这项研究比较了利拉鲁肽和安慰剂分别联合 2 型糖尿病标准治疗时的主要不良心血管事件风险。主要终点为从随机化至首次发生任何主要心血管不良事件（MACE）的时间，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致死性卒中。

入组人群为：年龄 ≥ 50 岁且确诊有稳定的心血管、脑血管、外周动脉疾病、慢性肾病或 NYHA 心功能分级为 II 级和 III 级的心力衰竭（占入组人群的 80%）或年龄 ≥ 60 岁且伴有其他特定的心血管疾病风险因素（占入组人群的 20%）的患者。

基线时，组间人口统计学和疾病特征分布均衡。平均年龄为 64 岁，人群中 64.3% 为男性，77.5% 为高加索人，10.0% 为亚洲人，8.3% 为黑人。在这项研究中，12.1% 的人群为西班牙裔或拉丁裔。2 型糖尿病的平均病程为 12.8 年，平均 HbA1c 为 8.7%，平均 BMI 为 32.5 kg/m²。31% 的随机受试者有心肌梗塞病史，39% 有血流重建手术既往史，11% 有缺血性卒中病史，9% 有症状性冠状动脉疾病史，26% 有无症状心肌缺血，14% 为纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级 II 级至 III 级的心力衰竭。基线时的平均 eGFR 为 79 mL/min/1.73m²，41.8% 的患者伴有轻度肾功能损害（eGFR60-90 mL/min/1.73m²），20.7% 的患者伴中度肾功能损害（eGFR30-60 mL/min/1.73m²），2.4% 的患者伴有重度肾功能损害 eGFR <30 mL/min/1.73m²）。

基线时，患者糖尿病的治疗情况包括：仅通过饮食和运动控制（3.9%），仅使用口服降糖药物（51.5%），使用口服降糖药物和胰岛素（36.7%）或仅使用胰岛素（7.9%）。基线和试验中使用的最常见的背景降糖药物为二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素。方案排除了 DPP-4 抑制剂和其他 GLP-1 受体激动剂的使用，SGLT-2 抑制剂或是未获批或是未广泛使用。在基线时，对于心血管疾病和风险因素的治疗用药包括非利尿性抗高血压药（92.4%），利尿剂（41.8%），他汀类药物（72.1%）和血小板聚集抑制剂（66.8%）。试验期间，研究者可以调整抗糖尿病药物和心血管药物，以达到当地血糖，血脂和血压的标准治疗目标，并根据当地治疗指南管理正在从急性冠脉综合征或卒中事件中恢复的患者。

对于主要分析，使用 Cox 比例风险模型对 MACE 风险比预先规定的风险界值 1.3 进行非劣效性检验，并在证明非劣效性的情况下对 MACE 的优效性进行检验。在多项检验中控制 1 类错误。

利拉鲁肽显著降低了 MACE 的发生风险。至首次发生 MACE 的时间的估计风险比（95%CI）为 0.87（0.78，0.97）。参见图 3 和表 8。

试验中 99.7% 的受试者可获得生命状态信息。LEADER 试验期间共记录了 828 例死亡。大多数死亡归类为心血管死亡，治疗组之间的非心血管死亡率均衡（接受利拉鲁肽治疗的患者为 3.5%，接受安慰剂治疗的患者为 3.6%）。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组至全因死亡时间的估计风险比为 0.85（0.74，0.97）。

利拉鲁肽同时显著降低了扩展的 MACE（MACE、导致住院的不稳定型心绞痛、冠状动脉血流重建或因心力衰竭住院）和其他次要终点的风险（图 4）。

在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，观察到利拉鲁肽组 HbA1c 从基线至第 36 个月显著且持续降低（-1.16% 与-0.77%；估计的治疗差异[ETD]-0.40%[-0.45；-0.34]）。在基线时未接受胰岛素治疗的患者中，与安慰剂相比，利拉鲁肽组对胰岛素强化治疗的需求降低了 48%（HR0.52[0.48；0.57]）。

·血压和心率

在 3a 期试验期间，利拉鲁肽组收缩压相对基线平均降低 2.3-6.7 mmHg，活性对照药组降低 1.9-4.5 mmHg。在长期临床试验（包括 LEADER）中，已经观察到利拉鲁肽组心率相对基线平均增加 2-3 次/分钟。在 LEADER 试验中，未观察到心率增加对心血管事件风险的长期临床影响。

·微血管评估

在 LEADER 试验中，微血管事件由肾病和视网膜病变结局组成。利拉鲁肽与安慰剂至首次微血管事件发生时间的分析结果为 HR0.84[0.73，0.97]。利拉鲁肽与安慰剂至首次肾病事件发生时间的 HR 为 0.78[0.67，0.92]，至首次视网膜病变事件发生时间的 HR 为 1.15[0.87，1.52]。

在 LEADER 试验中，共纳入中国受试者 92 例（利拉鲁肽组 48 例，安慰剂组 44 例），平均年龄为 63.5 岁，平均 BMI 为 26.9 kg/m2，糖尿病的平均病程为 14.8 年。包括轻度（n = 25）、中度（n = 5）肾功能受损的患者。

主要研究终点为至首起 MACE 事件的时间，在接受利拉鲁肽与安慰剂治疗的中国受试者中，共报告了 9 例 MACE 事件，其中利拉鲁肽组有 4 例患者（8.33%），安慰剂组由 5 例患者（11.36%）。利拉鲁肽组与安慰剂组至首次 MACE 事件发生时间的分析结果为 HR0.708[0.190；2.637]_95%CI，这与全部受试者的结果一致。中国受试者中观察到的心血管安全性的结果总体上也与全部受试者中的结果一致。具体临床试验结果详见表 9。

长期体重管理临床试验

临床疗效和安全性

在三项 56 周，随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，研究利拉鲁肽作为低热量饮食及高强度运动的慢性体重管理辅助治疗的安全性和有效性。所有研究中，利拉鲁肽在为期 4 周的时间内递增剂量至 3 mg/天。所有剂量组以及安慰剂组受试者从首次给药起，至整个临床试验结束，均需低热量饮食（大约减少热量摄入 500kcaI/天）以及增加体育锻炼（推荐运动量为最少 150 分钟/周）。

临床试验研究 1（NN8022-1839）是一项为期 56 周试验，3731 例肥胖患者（BMI ≥ 30 kg/m²）或超重者（BMI27-29.9 kg/m²²）且至少合并一种与体重相关的疾病，如经过治疗或未经治疗的血脂异常或高血压。2 型糖尿病患者被排除。患者被随机以 2：1 的比例分配至利拉鲁肽组或安慰剂组。随机分组时，根据有无异常血糖测量值对受试者进行分层。所有受试者接受了长达 56 周的治疗。随机分组时血糖测量异常的患者（3731 例患者中有 2254 例）共接受了 160 周的治疗。在基线时，平均年龄为 45 岁（年龄范围 18-78 岁），79% 为女性，85% 为白种人，10% 为非裔美国人，11% 为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均体重基线值为 106.3 kg，平均 BMI 值为 38.3 kg/m²。

临床试验研究 2（NN8022-1922）是一项为期 56 周试验，635 例 2 型糖尿病患者伴有超重或肥胖患者。患者糖化血红蛋白 HbA1C 为 7-10%，使用二甲双胍、磺酰脲类或格列酮类作为单药或者联用给药，或仅采取控制饮食和增加锻炼。患者随机 2：1 的比例分配至利拉鲁肽组或安慰剂组。平均年龄为 55 岁（年龄范围 18-82 岁），50% 为女性，83% 为白种人，12% 为非裔美国人，10% 为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均体重基线值为 105.9 kg，平均 BMI 值为 37.1 kg/m²。

临床试验研究 3（NN8022-1923）为一项为期 56 周，422 例肥胖患者（BMI ≥ 30 kg/m²）或超重者（BMI27-29.9 kg/m²）且至少合并一种与体重相关的疾病，如经过治疗或未经治疗的血脂异常或高血压。2 型糖尿病患者被排除。所有患者首先在长达 12 周的导入期内接受低热量饮食治疗（摄入总能量 1200-1400kcal/天）。在 4 到 12 周的导入期内体重下降至少 5% 的患者被随机平均分配到为期 56 周的利拉鲁肽治疗组或安慰剂治疗组。平均年龄 46 岁（年龄范围 18-73 岁），81% 为女性，84% 为白种人，13% 为非裔美国人，7% 为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均体重基线值为 99.6 kg，平均 BMI 值为 35.6 kg/m²。

利拉鲁肽对体重的影响

研究 1 和研究 2 的主要疗效指标为：体重变化的平均百分比；比基线体重减少 ≥ 5% 和 10% 的患者百分比。研究 3 的主要疗效指标为随机化入组后至 56 周体重变化平均百分率，随机化入组后至 56 周，体重增加不超过 0.5% 的患者百分比，随机化入组后至 56 周体重减轻 ≥ 5% 患者的百分比。因 4-12 周导入期，通过生活方式干预等，患者的空腹体重减轻至少 5%，是继续参加随机化治疗的条件，结果可能不反映普通人群的预期。

表 10 显示结果为研究 1、研究 2 和研究 3 观察到的体重变化情况。56 周后，与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组可使体重显著下降。与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组体重减轻 5% 和 10% 患者比例显著高于安慰剂组。在研究 3 中，从导入期到第 56 周体重增加不超过 0.5% 的患者中，随机使用利拉鲁肽的患者比安慰剂组多。

包括所有进行基线体重测量的随机受试者。在 56 周的治疗期间，所有可用的体重数据都包括在分析中。在研究 1 和研究 2 中，56 周的缺失数据使用多重归因分析进行处理。在研究 3 中，56 周的缺失数据使用加权回归分析进行处理。

图 5 显示临床试验研究 1 和研究 2，从基线期至 56 周，体重变化的累积频数分布。

横坐标为体重变化值，纵坐标为不同组别体重减轻至该程度的患者累计频数。如，研究 1 中横坐标上体重变化-10%，对应利拉鲁肽和安慰剂曲线相交的纵坐标分别为 34% 和 15%，与表 10 中所显示的值一致。

图 6、图 7 显示利拉鲁肽和安慰剂从基线至 56 周体重减轻的过程。

表 11 中汇总了研究 1 中已知在第 56 周和/或第 160 周体重减轻大于或等于 5% 的患者（仅随机分组时血糖异常的患者）的人数和百分比。

包括所有进行基线体重测量的随机受试者。所有 56 周和 160 周的体重数据都包含在分析中。

利拉鲁肽对相关测量指标和心血管代谢参数的影响

研究 1（非糖尿病患者）和研究 2（2 型糖尿病患者）的腰围和心血管代谢参数的变化分别见表 12 和表 13。研究 3 也招募了非糖尿病的患者，其结果与研究 1 相似。

毒理研究

遗传毒性

利拉鲁肽 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠在交配前 4 周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，在 1.0 mg/kg/d 剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆 AUC 计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量（MRHD）下人暴露的 11 倍。雌性大鼠皮下注射 1.0 mg/kg，出现早期胚胎死亡增加，可见体重增长和摄食量的减少雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 17 天，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，3 个剂量产生的全身暴露约分别为 MRHD 下人暴露的 0.8、3 和 11 倍。在 1 mg/kg/d 剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、顿骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在 1.0 mg/kg/d 剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1 mg/kg/d 剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1 和 0.25 mg/kg/d 剂量下脐疝。

兔妊娠第 6 天至第 18 天，皮下注射利拉鲁肽 0.01、0.025 和 0.05 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，妊娠兔的全身暴露小于 MRHD 时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在 0.01 mg/kg/d（肾脏、肩胛骨）、 ≥ 0.01 mg/kg/d（眼、前肢）、0.025 mg/kg/d（脑、尾和骶椎、大血管和心脏、脐）、 ≥ 0.025 mg/kg/d（胸骨）和 0.05 mg/kg/d（顶骨、大血管）剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。

雌性大鼠在妊娠第 6 天至断乳或第 24 天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露约分别为 MRHD 时人暴露的 0.8、3 和 11 倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0 mg/kg/d 剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组 F2 子代大鼠出生至出生后第 14 天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。

致癌性

CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽 0.03、0.2、1.0 和 3.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.2、2、10 和 45 倍。1.0 和 3.0 mg/kg/d 剂量组可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为 13% 和 19%，雌性小鼠分别为 6% 和 20%。对照组或 0.03 和 0.2 mg/kg/d 剂量组未见上述 C 细胞腺瘤。3.0 mg/kg/d 剂量组 3% 的雌性动物出现给药相关的恶性 C 细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞肿瘤为罕见。3.0 mg/kg/d 剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉鲁肽浓度（6 mg/mL）为上述 3.0 mg/kg/d 剂量组给药所用制剂浓度（0.6 mg/mL）的 10 倍。

SD 大鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽 0.075、0.25 和 0.75 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.5、2 和 7 倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽 0.25 和 0.75 mg/kg/d，良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率增加，与给药相关；各组雄性动物发生率分别为 12%、16%、42% 和 46%。雌性动物发生率分别为 10%、27%、33% 和 56%。利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺 C 细胞癌发生率增加，各组发生率分别为 2%、8%、6% 和 14%；0.25 和 0.75 mg/kg/d 剂量组雌性动物也可见发生率增加，分别为 4% 和 6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞癌为罕见。

小鼠试验结果显示，利拉鲁肽引起的 C 细胞增生依赖于 GLP-1 受体，未激活甲状腺 C 细胞的原癌基因转染重排（RET）。

小鼠和大鼠中甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确，尚无法通过临床研究或非临床研究确定。

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