安内真（苯磺酸氨氯地平片）

5 mg（以 C₂₀H₂₅ClN₂O₅计）

有临床数据提示，本品（2.5 mg-5 mg/天）在 6-17 岁儿童患者有效（见【临床试验】）。6 至 17 岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为 2.5 mg 至 5 mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品 5 mg 以上剂量的研究（见【临床试验】）。

尚无本品对 6 岁以下儿童患者的血压影响资料。

临床试验的经验

由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。

苯磺酸氨氯地平片的安全性在美国等国外的临床研究中有了较为完整的数据，涉及患者超过 11000 名。总体而言。患者对于使用苯磺酸氨氯地平片每日剂量达 10 mg 范围内均有较好的耐受性。苯磺酸氨氯地平片治疗过程中报道的不良反应，多为轻或中度。在苯磺酸氨氯地平片 10 mg（N = 1730）直接与安慰剂（N = 1250）对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有 1.5%，对比安慰剂组（约 1%）没有显著性的差别。最常被报告的比安慰剂频繁的不良反应在下表中体现。与剂量相关的不良反应发生率（%）如下：

其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过 1% 的包括：

个别不良反应显示与药物和剂量相关，且女性应用氨氯地平的不良反应发生率比男性多的显示如下：

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率<1%，但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：

心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及房颤）、心动过缓、胸痛、外周局部缺血、晕厥、心动过速、血管炎。

中枢及外周神经系统：感觉减退、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。

胃肠系统：食欲减退、便秘、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。

全身：过敏性反应、乏力¹、背痛、潮热、全身不适、疼痛、僵直、体重增加、体重下降。

肌肉骨骼系统：关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛¹、肌痛。

精神病学：性功能障碍（男性¹和女性）、失眠、神经质、抑郁、梦境异常、焦虑、人格障碍。

呼吸系统：呼吸困难¹、鼻衄。

皮肤及附属物：血管性水肿、多形性红斑、瘙痒¹、皮疹¹、红斑疹、斑丘疹。

特殊感觉：视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。

泌尿系统：尿频、排尿异常、夜尿。

自主神经系统：口干、多汗。

营养代谢：高血糖、口渴。

造血系统：白细胞减少、紫癜、血小板减少。

¹在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于 1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在 1% 至 2%。

常规实验室检查数据在苯磺酸氨氯地平片治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

在 CAMELOT 及 PREVENT 研究中（见【临床试验】），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。

上市后报告

因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有患者出现黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗，其可能和氨氯地平相关。

上市后报告表明：锥体外系疾病可能和使用苯磺酸氨氯地平有关。

在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平没有发现其他的安全性问题：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

对氨氯地平及本品任何成分过敏者禁用。

氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据显示氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa = 8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。

氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。

氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：

劳力型心绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。

血管痉挛型心绞痛：在体动物试验和体外人冠状血管试验研究显示氨氯地平可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙、肾上腺素钾、血清素和血栓素 A2 异构体的变化。在血管痉挛性（Prinzmetal’s 或变异型）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。

药效学

血液动力学：高血压患者服用治疗剂量的苯磺酸氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予苯磺酸氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。

长期口服苯磺酸氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持 24 小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压 105-114 mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压 90-104 mmHg）患者强 50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化（ + 1/-2 mmHg）。

肾功能正常的高血压患者，苯磺酸氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。

与其他钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用苯磺酸氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有 dP/dt 或左心室舒张末期压或体积的变化在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的苯磺酸氨氯地平，即便是在人体中与受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。

电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，苯磺酸氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能，慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药 10 mg，A-H、H-V 传导以及起后窦房结恢发时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与苯磺酸氨氯地联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，亦没有增加 AV 传导阻滞。

给予口服苯磺酸氨氯地平治疗剂量后，6-12 小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为 64-90%，苯磺酸氨氯地平的生物利用度不受摄入食物的影响。

氨氯地平通过肝脏被广泛（约 90%）代谢为无活性的代谢产物，其他 10% 以原药形式排出，60% 的代谢物经尿液排出，体外研究表明，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为 93%。其血浆清除率为双相性，终末消除半衰期约为 30-50 小时。连续每日给药 7-8 天后，氨氯地平的血药浓度达至稳态。

氨氯地平的药代动力学不受肾功能损害的影响。因此肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。

老年患者以及肝功能不全的患者中，氨氯地平的药物清除率减慢，从而导致曲线下面积（AUC）增加约 40-60%，因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的 AUC 增加。

儿童患者：在 62 名年龄 6 岁至 17 岁的儿童高血压患者中进行了 1.25 mg 至 20 mg 苯磺酸氨氯地平的治疗，体重校正后的药物清除率和分布容积与成年人相似。

药物相互作用

体外数据显示氨氯地平不影响地高辛、苯妥英、华法林、或吲哚美辛与人血浆蛋白的结合。

其它药物对氨氯地平的影响

与西咪替丁、镁铝氢氧化物抗酸药、西地那非、葡萄柚汁合用，对氨氯地平的暴露量无影响。

CYP3A 抑制剂

在老年高血压患者中日剂量 180 mg 地尔硫卓与 5 mg 氨氯地平同服，导致氨氯地平全身暴露量增加 60%。在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身暴露量。但 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）可能会大幅增加氨氯地平血药浓度（见【药物相互作用】）。

氨氯地平对其它药物的影响

合用氨氯地平不改变阿托伐他汀、地高辛、乙醇（酒精）的暴露量，和华法林的凝血酶原反应时间。

辛伐他汀：多剂量 10 mg 氨氯地平与 80 mg 辛伐他汀合用时，辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了 77%（见【药物相互作用】）。

环孢素：一项在肾移植患者（N = 11）中进行的前瞻性研究显示，与氨氯地平同服时环孢素谷浓度水平有平均 40% 的提高（见【药物相互作用】）。

他克莫司：一项 CYP3A5 表达的中国健康志愿者中的前瞻性研究（N = 9）表明，相比单独使用他克莫司，和氨氯地平合用增加他克莫司暴露量 2.5-4 倍。在 CYP3A5 非表达者（N = 6）中未观察到这一发现。然而，已报告一位肾移植患者（CYP3A5 非表达者）对肾移植后高血压起始使用氨氯地平，他克莫司血浆暴露增加 3 倍，导致所需使用的他克莫司剂量减少。不论 CYP3A5 基因型状态，不能排除这些药物相互作用的可能性（见【药物相互作用】）。

遗传毒性：

马来酸氨氯地平在基因或染色体水平的遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg/kg/天（以氨氯地平计，按体表面积换算，相当于体重为 50 kg 体最大推荐剂量 10 mg 的 8 倍），未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成时期经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg/kg/天（分别约为人最大推荐剂量的 10 倍和 20 倍）未见对胚胎胎仔生长发育的明显影响。然而在大鼠交配前、整个交配和受孕期间经口给予马来酸氨氯地平 10 mg/kg/天，给药 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%），宫内死品数量明显增加（约 5 倍），且显示该剂量水平的马来酸氨氯地平能够延长大鼠的受孕期和分娩期。

致癌性：

小鼠和大鼠掺食法经口给予马来酸氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，连续给药 2 年，未见致癌作用，小鼠高剂量大约相当于人最大推荐剂量，大鼠高剂量约为人最大推荐剂量的 2 倍。