葆至能（依折麦布辛伐他汀片）

VYTORIN（10/10），每片含 10 mg 依折麦布及 10 mg 辛伐他汀

VYTORIN（10/20），每片含 10 mg 依折麦布及 20 mg 辛伐他汀

VYTORIN（10/40），每片含 10 mg 依折麦布及 40 mg 辛伐他汀

己在恒河猴，狗，大鼠和人胆固醇代谢的小鼠模型中评价了依折麦布降低胆固醇作用的研究。给恒河猴喂饲模拟西方人饮食的含胆固醇食物。研究发现依折麦布抑制恒河猴血浆胆固醇水平升高的 ED₅₀（半数有效量）为 0.5 μg /kg/日，狗的 ED₅₀为 7 μg/kg/日大鼠 ED₅₀为 30 μg/kg/日，小鼠 ED₅₀为 700 μg/kg/日。研究结果表明，依折麦布是一种有效的胆固醇吸收抑制剂。

在大鼠模型中，依折麦布葡糖苷酸代谢物（依折麦布-葡糖苷酸）十二指肠内的给药，代谢物与依折麦布在抑制胆固醇吸收一样有效，这表明葡糖苷酸代谢物活性与专利药物相似。

狗给予依折麦布（0.03 到 300 mg/kg/日）1 个月后，胆汁中胆固醇的浓度可增加 2-4 倍。当狗给予了为期一年的依折麦布（300 mg/kg/日）后，并未发现有胆结石形成，亦未出现对肝胆系统的任何不良作用。对小鼠给予依折麦布（0.3 至 5 mg/kg/日）并胃饲正常或富含胆固醇的饲料 14 天后，胆汁中胆固醇浓度并未受影响或降低到正常水平。

一系列临床前研究结果表明依折麦布可选择性抑制胆固醇的吸收。依折麦布抑制[¹⁴C]-胆固醇的吸收，但不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性维生素 A、D 的吸收。

在对小鼠进行的 4 到 12 周的毒性研究中，依折麦布不诱导细胞色素 P450 药物代谢酶。在毒性研究中，在大鼠，犬和家兔中见到依折麦布和 HMG-CoA 还原酶抑制剂（母药或它们的活性羟基代谢物）间的药代动力学相互作用。

血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。本品为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药。本品通过抑制胆固醇的吸收和合成，从而降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B、甘油三脂和非高密度脂蛋白胆固醇的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇水平。

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick Cl-like 1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。在一个对 18 名高胆固醇血症患者进行为期 2 周的临床研究中，与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇的吸收达 54%。本品对脂溶性维生素 A，D，E 的血浆浓度没有具有临床意义的影响，不减少肾上腺皮质类固醇激素的产生。

依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运。这使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除；这种独特的作用机制恰可与 HMG-CoA 还原酶抑制剂的作用互补。（见【临床研究】）

辛伐他汀通过抑制 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸（一种胆固醇生物合成途径的早期步骤）来减少胆固醇含量。此外，辛伐他汀能降低 VLDL，TG 水平，并增加 HDL-C。

吸收

本品与依折麦布和辛伐他汀联合用药生物等效

依折麦布

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合为具药理活性的酚化葡糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。

食物对口服吸收的影响

依折麦布

10 mg 依折麦布片同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其吸收。依折麦布与高脂食物同时进食时，依折麦布血浆峰浓度（C_max）增加 38%。

辛伐他汀

与空腹状态相比，在进试验餐（美国心脏病协会推荐的低脂膳食）前立即服用辛伐他汀不会影响血浆中活性物质和 HMG-CoA 酶总抑制物的浓度。

分布

依折麦布

依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸与人血浆蛋白为高结合（>90%）。

辛伐他汀

辛伐他汀和β-羟基酸的人血浆蛋白为高结合（结合率均为 95%）。当对大鼠给予放射标记的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透过血脑屏障。

代谢和排泄

依折麦布

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的动物种类中，有极小量依折麦布进行氧化代谢。

在人体内，依折麦布迅速代谢为依折麦布-葡萄糖苷酸。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的 10-20% 和 80-90%。依折麦布与依折麦布-葡萄糖苷酸半衰期约为 22 小时。血浆浓度时间曲线系多峰型，提示有肝肠循环。

受试者口服¹⁴C-依折麦布（20 mg）后，总依折麦布（依折麦布 + 依折麦布-葡萄糖苷酸）约占血浆总放射性的 93%。48 小时后，血浆中检测不到放射性。

在 10 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11%。依折麦布主要从粪便中排泄，约占给药剂量的 69%，而依折麦布-葡萄糖苷酸主要从尿液中排谢，约占给药剂量的 9%。

辛伐他汀

辛伐他汀是一种无活性的内酯，在体内易被水解为β-羟酸，它是 HMG-CoA 还原酶的强抑制剂。辛伐他汀给药后 HMG-CoA 还原酶的抑制作用是β-羟基酸代谢物（活性抑制剂）药代动力学研究和碱性水解后血浆中活性及潜在的抑制剂（总抑制剂）的测定基础。人体血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物为β-羟酸辛伐他汀和它的 6’-羟基，6’-羟甲基，和 6’-外亚甲基衍生物。

受试者口服¹⁴C-辛伐他汀后，13% 通过尿液排泄，60% 通过粪便排泄。总放射性血浆浓度（辛伐他汀 + ¹⁴C 代谢物）在 4 小时达峰，并迅速下降，在 12 小时时为峰浓度的 10%。因为辛伐他汀在肝脏发生强首过效应，全身血液循环中，可利用的药物浓度很低（<5%）。

特殊人群

老年患者

依折麦布

依折麦布每日 10 mg，连续 10 日给药的多剂量研究表明，老年患者（大于 65 岁）血浆中总依折麦布浓度是年轻患者的两倍。辛伐他汀在对 16 名 70 到 78 岁接受辛伐他汀 40 mg/天患者的研究中，HMG-CoA 还原酶抑制物效能的平均血浆水平与 18 名 18-30 岁的患者相比增加约 45%。

儿童患者

依折麦布

依折麦布每日 10 mg，连续 7 日给药的多剂量研究表明，在儿童和青少年（10-18 岁）中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学没有差异。尚无小于 10 岁的儿童的药代动力学资料。

性别

依折麦布

依折麦布每日 10 mg，连续 10 日给药的多剂量研究表明，女性血浆中总依折麦布浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。

种族

依折麦布

根据多剂量药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。在亚洲受试者进行的研究表明依折麦布的药代动力学与白种人类似。

肝功能不全

依折麦布

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分 5 或 6）服用单剂量依折麦布 10 mg 后，总依折麦布曲线下面积（AUC）较正常人群增加约 1.7 倍。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 评分 7 到 9）及重度肝功能损伤患者（Child-Pugh 评分 10 到 15）患者，总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积（AUC）分别增加约 3-4 倍和 5-6 倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者进行的为期 14 天的多次给药试验中，患者每天服用本品 10 mg，总依折麦布和依折麦布的曲线下面积较正常人群高出 4 倍。

肾功能不全

依折麦布

严重肾功能不全（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m²）患者单剂量应用 10 mg 依折麦布后，其总依折麦布及依折麦布平均曲线下面积较正常人群（n = 9）增加 1.5 倍。

辛伐他汀

对另一种与辛伐他汀清除主要路径类似的他汀的药代动力学研究证明对一个给定的剂量，较高的系统暴露可能在严重肾功能损伤患者中出现（通过肌酐清除率测量）。

原发性高胆固醇血症

本品

本品减少高胆固醇血症患者 TC，LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C 水平，增加 HDL-C 水平。在长期治疗期间通常在 2 周内达到最大至临近最大疗效并维持。

本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。

在 5 个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀所进行了报告：2 个与辛伐他汀比较，2 个与阿托伐他汀比较，1 个与瑞舒伐他汀比较。

在一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528 名高胆固醇血症患者随机分配到 10 个组中：安慰剂组、依折麦布 10 mg 组、辛伐他汀 4 个剂量组（10 mg、20 mg、40 mg、或 80 mg）、以及与本品(10/10、10/20、10/40 和 10/80)等量的 4 个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。

与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆 TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C 和 C-反应蛋白水平。本品对 HDL-C 的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高 HDL-C（见表 1）。本品的降脂作用在 TG 水平高于或少于 200 mg/dL 的患者中是相似的。

在一项为期 23 周的双盲、对照的多中心试验中，710 例确诊为冠心病或冠心病等危症（按 NCEPATPIII 指导原则规定），且血浆 LDL-C ≥ 130 mg/dL 的患者被随机分配入以下 4 个治疗组：与 VYTORIN （10/10， 10/20， and 10/40）等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的 3 个剂量组和辛伐他汀 20 mg 组。对血浆 LDL-C 水平未达到 ＜ 100 mg/dL 的患者，每 6 周调整一次辛伐他汀剂量，直至达到 80 mg 的最高剂量。

第 5 周时，本品各治疗组（10/10， 10/20 和 10/40）LDL-C 的降幅均明显大于辛伐他汀 20 mg 组（见表 2）。

在一项为期 6 周、多中心、双盲试验中，1902 例尚未达到 NCEPATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 8 个治疗组：Vytorin（10/20，10/40，10/80）或者阿托伐他汀（10 mg，20 mg，40 mg 或 80 mg）。

在剂量范围内，当服用 VYTORIN 的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时，本品比阿托伐他汀显著降低 TC，LDL-C，Apo B，和非 HDL-C。但仅有 10/40 mg 和 10/80 mg 本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低 HDL-C。本品对 TG 的作用与阿托伐他汀近似。

在一项为期 24 周、强制逐渐加量的、双盲、多中心试验中，788 例未达到 NCEP ATP III LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 3 组：与本品（10/10 和 10/20）等量的依折麦布联合辛伐他汀给药组和阿托伐他汀 10 mg 组。此三组患者每隔 6 周调整他汀类药物的剂量直至达到 80 mg。在对每个预先设定的剂量组进行的比较中，VYTORIN 两个剂量组的 LDL-C 降幅均大于阿托伐他汀组（见表 4）。

在一项为期 6 周、多中心、双盲试验中，2959 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 6 个治疗组：Vytorin（10/20，10/40，10/80）或者瑞舒伐他汀（10 mg，20 mg，或 40 mg）。

本品和瑞舒伐他汀对 TC， LDL-C，Apo B， TG， 非-HDL-C 和 HDL-C 的效果见表 5。

在一项为期 24 周的双盲、多中心试验中，214 名 2 型糖尿病患者至少接受了 3 个月的噻唑烷二酮类降糖药（罗格列酮或吡格列酮）以及至少 3 个月辛伐他汀 20 mg 的治疗，其平均 LDL-C 水平为 89 mg/dL，平均 HbA1c 水平为 7.1%。患者被随机分配到辛伐他汀 40 mg 组或活性成份与 VYTORIN 10/20 等量的联合治疗组。

VYTORIN 10/20 mg，与辛伐他汀 40 mg 相比，作用更显著。自基线的中位数变化值为（VYTORIN vs 辛伐他汀）为 LDL-C（-25% 对-5%），TC（-16% 对-5%），Apo B（-19% 对-5%），以及非 HDL-C（-23% 对-5%）。两组对 HDL-C and TG 的作用无显著差异。

在两项由 1719 名原发性高胆固醇血症患者参加的、为期 12 周的、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，与安慰剂比较，依折麦布可显著降低 TC（-13%）、LDL-C（-19%）、ApoB（-14%）和 TG （-8%），并升高 HDL-C（ + 3%）。LDL-C 降低程度不受年龄、性别、种族和 LDL-C 基线值的影响。

VYTORIN 中含有辛伐他汀。两项大规模、安慰剂对照的临床研究，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（N = 4，444）和心脏保护研究（N = 20，536），评价了辛伐他汀对冠脉事件高危患者（存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病和卒中或其他脑血管病病史）的临床疗效。结果证明辛伐他汀能减少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的风险，同时可减少患者对冠状动脉和非冠状动脉的血管成形术的需求。

目前尚无 VYTORIN 在降低心血管事件发病率和死亡率方面是否优于辛伐他汀的资料。

在临床诊断和/或基因分型诊断的 HoFH 患者中，进行了一项为期 12 周的双盲、随机试验。该研究分析了一组基线期正在接受辛伐他汀 40 mg 治疗的 14 名患者的数据。与辛伐他汀 40 mg 治疗的基线水平相比，5 名辛伐他汀给药剂量从 40 mg 增至 80 mg 的患者，其 LDL-C 水平下降了 13%；另 9 名接受与 VYTORIN（10/40 和 10/80）等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其 LDL-C 水平降低了 23%，而其中 5 名接受与 VYTORIN 10/80 等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其 LDL-C 下降了 29%。

正常犬在辛伐他汀 180 mg/kg/天（该剂量产生的平均血浆药物浓度水平是人服用 80 mg/天所产生平均血浆药物浓度的 12 倍或更高）治疗 14 周后在临床上出现视神经退化。

正常犬在服用与本品化学性质类似的药物 60 mg/kg/天（该剂量的产生的平均血浆药物浓度水平是人服用最高剂量所产生平均血浆药物浓度的 30 倍或更高（以总酶抑制活性测量）产生视神经退化（视网膜膝状体（神经）纤维的华勒（氏）变性）。在对犬进行 180 mg/kg/天（该剂量产生的平均血浆药物浓度与 60 mg/kg/天的剂量所见的水平相似）14 周治疗也产生前庭（耳）蜗的 Wallerian-Iike 样的变质和视网膜神经节细胞染质溶解：该剂量所致的平均血浆药物浓度与 60 mg/kg/天的相似。

CNS 血管性损害，（以血管周围的出血和水肿，血管周隙单核细胞渗透，血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死为特征）见于辛伐他汀 360 mg/kg/天给药（该剂量的产生的平均血浆药物浓度水平是人服用 80 mg/天所产生平均血浆药物浓度的 14 倍或更高）。该药物分类中的其他药物也观察到类似的 CNS 血管病变。

对雌性大鼠 50 和 100 mg/kg/天（分别为人 80 mg/天 AUC 的 22 和 25 倍）给药 2 年后，和犬给药 90 mg/kg/天（19 倍）三个月后以及 50 mg/kg/天（5 倍）给药 2 年后出现白内障症状。

对依折麦布和辛伐他汀联用未进行动物致癌性或生殖力的研究。依折麦布和辛伐他汀联用在体外进行的鼠伤寒沙门（氏）菌和大肠杆菌（有无代谢活化作用皆可）微生物致突变性（Ames）中未表现出致突变的证据。

对依折麦布和辛伐他汀（有无代谢活化作用皆可）进行体外人外周血淋巴细胞染色体畸变分析中未观察到（染色体）诱裂性。在小鼠微核试验中依折麦布和辛伐他汀（1：1）剂量达 600 mg/kg 未出现遗传毒性。

对大鼠以掺食法进行依折麦布给药，雄性大鼠给予 1500 mg/kg/天，雌性大鼠给予 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 20 倍），进行为期 104 周的致癌试验。同时对小鼠也进行了 104 周饮食致癌研究，剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 150 倍）。对于用药物治疗的大鼠与小鼠，其肿瘤发生率没有统计学意义的增加。

在体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的细菌致突变试验（Ames）中（有或无代谢活化作用皆可），未观察到突变。在人外周血淋巴细胞试验中（有或无代谢活化作用皆可），染色体畸变结果阴性。另外体外小鼠微核试验结果阴性。

在对大鼠进行的依折麦布口服（强饲法）生殖力研究中，在对雄性或雌性大鼠剂量达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 7 倍）时，未观察到生殖毒性。

小鼠给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，时间为 72 周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人类口服 80 mg 平均血药浓度的约 1、4 和 8 倍（总抑制活性 AUC）。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为 90%。低和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺（啮齿类动物眼睛的腺体）腺瘤显著增多。25 mg/kg/天组未见对致癌性的影响。

小鼠给予剂量达 25 mg/kg/天的 92 周研究中，未见其致癌性作用（通过 AUC 计算，平均血浆药物浓度高于人口服 80 mg 辛伐他汀血药浓度的一倍）。

大鼠给予辛伐他汀 25 mg/kg/天连续 2 年的研究中，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过 AUC 计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀 80 mg 高 11 倍。

大鼠连续 2 年，剂量为 50 和 100 mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌（在雌性的两个剂量组和雄性 100 mg/kg/天组）。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性 100 mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度（AUC）相当于人类每日剂量 80 mg 平均血浆药物暴露水平的 7 和 15 倍（雄性）和 22 和 25 倍（雌性）。

包括/未包括大鼠或小鼠的肝代谢活化的微生物致突变实验（Ames）中没有观察到致突变性的证据，另外，在体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物 V-79 细胞正向致突变研究、体外 CHO 细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。

给予辛伐他汀 25 mg/kg（以病人剂量的 AUC 计，为人最大暴露水平 80 mg/天的 4 倍）共 34 周，雄性大鼠生殖力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共 11 周（精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟）的生殖力实验中，未观察到对生殖力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180 mg/kg/天时（这一剂量以体表面积计，比人用剂量 80 mg/kg/天的最大暴露水平高 22 倍），观察到输精管变性（生精上皮的坏死和损伤）。狗服用 10 mg/kg/天（以 AUC 计约为人类暴露剂量 80 mg/天的 2 倍），可见与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。