莫达非尼胶囊（伟大）

国外文献对超过 3500 例的病人作了莫达非尼安全性评价，其中有超过 2000 例与原发性睡眠障碍有关的嗜睡病人，至少服用 200 mg 莫达非尼即显现促醒作用。在临床试验中，莫达非尼通常耐受性很好，大多数不良反应为轻度至中度。

在对原发性睡眠障碍病人进行的安慰剂对照临床研究中，与服用莫达非尼相关的最常见的不良反应（ ≥ 5％）是：头痛、恶心、精神紧张、鼻炎、腹泻、背痛、焦虑、失眠、头晕、消化不良等。与安慰剂对照组相比，莫达非尼治疗使这些不良反应出现更频繁，但不良反应症状相似。

在安慰剂对照的临床试验中，934 例服用莫达非尼的病人中有 74 例（8％）由于不良反应导致停药，而在安慰剂对照组中这一比例为 3％。与安慰剂对照组相比，莫达非尼治疗病人停药比例更高的最常见原因是：头痛（2%）、恶心、焦虑、头晕、失眠、胸痛和精神紧张（每项均<1%）。在加拿大进行的临床试验中，一名 35 岁的男性肥胖发作性睡病患者（有晕厥历史）在服用 27 天莫达非尼治疗（300 mg/天，分剂量）后出现一次 9 秒的心脏停博现象。

表 1 列出了在主要的安慰剂对照临床试验中，使用莫达非尼治疗的成年患者比安慰剂对照组病人更频繁出现的发生率≧1% 的不良反应。

表 1 提供的数据不能用来预测通常医疗实践中不良反应发生的频率，因为病人的特性和其他因素可能与那些临床研究中的不同。类似的，所列举的频率也不能直接与其他临床研究（包括不同的治疗方法、用法、研究人员）相比较。但综合观察这些频率可为处方医师在评估种群研究中药物和非药物因素对不良反应发生率的影响时提供依据。

不良反应的剂量依赖性 

在成人安慰剂对照临床试验中，对莫达非尼 200 mg、300 mg、400 mg/天剂量组以及安慰剂对照组进行比较，与剂量明显有关的不良反应仅是头疼和焦虑。

生命体征变化 

虽然该药并未引起心率或收缩压和舒张压平均值始终如一的改变，但莫达非尼治疗病人比安慰剂组病人所需抗高血压药物剂量要略大。

体重变化 

在安慰剂对照临床试验中，莫达非尼治疗病人和安慰剂对照组相比体重变化无临床显著差异。

化验指标变化 

在 I、II、III 期研究中，对临床化学、血液学和尿检验参数进行检测。服用莫达非尼后，血浆中γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（AP）的浓度升高，但鲜有受试者 GGT 和 AP 水平升高超出正常值范围，安慰剂组未见明显变化。在莫达非尼治疗的 III 期临床试验中，GGT 和 AP 值随着用药时间的延长略有升高，但无临床显著异常。丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白或者总胆红素未见明显改变。

在安慰剂对照临床试验中未见服用莫达非尼治疗引起的心电图异常。

滥用倾向与依赖性 

除了促醒作用和增加动物自发活动以外，莫达非尼还具有影响人的精神行为，产生欣快，改变情绪、认知、思维和情感等这些其他中枢神经系统兴奋剂的典型特征。在体外结合研究中，莫达非尼与多巴胺重摄取部位结合，导致细胞外多巴胺增加，但多巴胺释放并不增加。莫达非尼的补强作用在预先训练自给可卡因的猴子也能自给莫达非尼得以证实。在一些研究中，莫达非尼被部分地视为类兴奋剂。医生应该严密观察病人，尤其是那些有药物或兴奋剂（例如，哌醋甲酯、苯丙胺、可卡因）滥用史的病人。应注意观察病人滥用药物的征兆（例如，增加剂量或者觅药行为）。

在有药物滥用史的住院病人身上研究评估莫达非尼（200 mg、400 mg 和 800 mg）相对于哌醋甲酯（45 mg 和 90 mg）的滥用倾向。此临床研究结果证实，莫达非尼产生了与预定中枢神经系统兴奋剂（哌醋甲酯）相一致的精神兴奋和欣快作用。

停药症状 

对莫达非尼的停药影响的一个美国的 III 期对照临床试验进行了为期 9 周的监测。在 14 天的观测中未观察到特定的停药症状，虽然发作性睡眠患者回到了嗜睡状态。

莫达非尼为促醒剂，其确切的促醒机制尚未明确。莫达非尼的促醒作用与安非他明和哌醋甲酯等拟交感神经药相似，虽然它的药理特性与拟交感神经胺不完全相同。

莫达非尼与去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、氨基丁酸、腺苷、组胺-3、褪黑素以及苯二氮卓类受体间相互作用的程度从弱至无，也不能抑制单胺氧化酶 B 或磷酸二酯酶 II-V 的活性。

莫达非尼的促醒作用能被α1-肾上腺受体拮抗剂哌唑嗪所削弱；但是在其它对α-肾上腺激动剂敏感的体外试验中，如大鼠输精管试验，莫达非尼并未表现出活性。

莫达非尼不是一个直接或间接作用的多巴胺受体激动剂。但是莫达非尼在体外与多巴胺转运蛋白结合并抑制多巴胺的再摄取。这一活性与整体动物某些脑区细胞外多巴胺水平的升高是相关联的。在敲除多巴胺转运体（DAT）的转基因小鼠中，莫达非尼缺乏促醒活性，提示该活性是 DAT 依赖性的。然而，在大鼠试验中，莫达非尼的促醒作用不被多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇所拮抗，这与安非他明不同。此外，多巴胺合成抑制剂α-甲基-对-酪氨酸可阻断安非他明诱发的活动，但不会阻断莫达非尼诱导的自发活动。

在猫试验中，同等促醒剂量的哌醋甲酯和安非他明提高整个大脑的神经活性，等效量的莫达非尼选择性地显著增加个别脑区的神经活动。这一发现与莫达非尼对人的作用之间的关联性还未可知。

除了促醒作用和增加动物自发活动以外，莫达非尼还影响精神行为，产生欣快，改变情绪、认知、思维和情感，这些也是其他中枢神经系统兴奋剂的典型特征。莫达非尼有加强行为的作用，预先训练自给可卡因的猴子也能自给药。莫达非尼也被部分地视为类兴奋剂。

动物试验显示，莫达非尼的光学对映异构体有相似的药理作用。莫达非尼的两个主要代谢物，莫达非尼酸和莫达非尼砜无类似的中枢神经系统激活作用。

莫达非尼是一个外消旋化合物，其对映异构体有不同的药代动力学。（例如：在成人体内 L-异构体的半衰期大约是 D-异构体的三倍），这些对应体不可以相互转化。在稳定状态，总的存在的 L-异构体约是 D-异构体的三倍。这两个对映异构体间不相互转化。在稳态下，左旋异构体总量大约是右旋异构体的三倍。每日一次给药后循环系统中莫达非尼的谷浓度（Cminss）含有 90％的 L-异构体和 10%D-异构体。多次给药后莫达非尼的有效消除半衰期大约为 15 小时。在健康的志愿者中，莫达非尼对映体以 200-600 mg/天的剂量多次给药显示线性动力学特征。给药 2-4 天后莫达非尼总量和 L--莫达非尼达到表观稳态。

莫达非尼片吸收迅速，2-4 小时血药浓度达到峰值。莫达非尼片的生物利用度接近于水制混悬液。莫达非尼的绝对口服生物利用度无法测定，这是由于莫达非尼的水不溶性（<1 mg/mL），不能静脉注射给药。食物不影响莫达非尼的总体生物利用度，但如果与食物一起服用，其吸收（最长吸收时间（tmax））可能被推迟约一小时。

莫达非尼在机体组织中分布很好，表观分布容积为 0.9L/kg，大于机体总体液容积（0.6L/kg）。莫达非尼在体外与人血浆蛋白（主要是与白蛋白）中度结合，血浆蛋白结合率约为 60%。以 200 mg 每天的剂量给药血药浓度达稳态后，莫达非尼不能置换华法林，安定，普萘洛尔的蛋白结合。即使在 1000μM 这样的更高浓度下（相当于 400 mg/天给药，稳态血药峰浓度（Cmax，40μM）的 25 倍以上），莫达非尼对华法林的蛋白结合也没有影响。莫达非尼酸在高于 500μM 浓度下减少华法林的蛋白结合率，但该浓度是治疗量的 35 倍以上。

消除的主要途径是代谢（90%），主要在肝脏代谢，然后是代谢产物经肾脏消除。碱化尿液对莫达非尼的消除没有影响。通过水解脱酰胺作用，硫氧化作用，芳环羟化及葡萄糖醛酸苷结合反应进行代谢。不到 10％的给药量是以原型化合物排出体外。在使用放射性标记莫达非尼的临床研究中，81% 的放射活性在给药 11 天后被回收，主要集中在尿液中（占 80%），1% 存在于粪便中。尿中最多的药物是莫达非尼酸，但是至少还有六个浓度较低的其它代谢物。血浆中达到检测的浓度只有两个代谢产物，即莫达非尼酸和莫达非尼砜。在临床前模型研究中，莫达非尼酸，莫达非尼砜，2-[（二苯基）磺酰]乙酸和 4-羟基莫达非尼是无效的或不参与调节莫达非尼的唤醒作用。

在成人中，给药多周之后，有时会观察到莫达非尼的谷浓度下降，提示存在自身诱导作用，但由于其下降幅度小和不重现性，其临床意义很小。由于莫达非尼砜消除半衰期长达 40 小时，多次给药之后可产生明显的蓄积。在体外原代培养的人肝细胞和整体 400 mg/天给药的研究中观察到莫达非尼能诱导代谢酶（主要是细胞色素 P-450（CYP）3A4）。

药物相互作用：基于体外的数据，莫达非尼部分通过肝细胞色素 P450（CYP3A4）的 3A 亚型代谢。此外，莫达非尼有可能抑制 CYP2C19 和 CYP2C9，诱导 CYP3A4，CYP2B6 和 CYP1A2。由于莫达非尼和莫达非尼砜是药物代谢酶 CYP2C19 的可逆性抑制剂，莫达非尼与主要通过该途径消除的药物，如地西泮，苯妥英和普萘洛尔等联合用药，有可能会增加这些化合物的血药浓度。此外，在 CYP2D6 酶缺陷人群中（如 7-10％的高加索人 CYP2D6 酶活性低于其他人群），CYP2D6 的底物，如三环类抗抑郁药和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，这些可以通过 CYP2C19 辅助途径消除的药物，与莫达非尼联用可提高这些药物的血药水平。患者在使用这些或类似的药物治疗时必须调整剂量。体外研究表明，阿莫达非尼（莫达非尼的一种对映体）是 P-糖蛋白的底物。

莫达非尼与其他中枢神经系统兴奋药（如哌甲酯和右旋安非他命）合用，不会显著改变任一药物的药代动力学。

莫达非尼 400 mg/天口服长期给药，能够减少血液循环系统中 CYP3A4 的两种底物—炔雌醇和三唑仑的量，这表明 CYP3A4 被诱导了。莫达非尼长期给药能增强 CYP3A4 底物的消除。患者在使用这些或类似的药物治疗时必须调整剂量。

人肝细胞体外实验显示莫达非尼对 CYP2C9 的活性有明显的浓度相关性的抑制，这提示莫达非尼与该酶的底物（如 S-华法林，苯妥英）之间可能存在代谢相互作用。然而，在健康志愿者中的相互作用研究中，莫达非尼长期治疗与安慰剂相比并没有显示出对华法林的药代动力学产生的显著影响。

性别影响：莫达非尼的药代动力学不受性别的影响。

年龄影响：12 名平均年龄为 63 岁（53 岁-72 岁）的受试者以 200 mg 莫达非尼单剂给药，口服清除率（CL/F）略有减小（大约 20%），但是这种改变被认为不具有临床意义。12 名平均年龄为 82 岁的患者（67 岁-87 岁）以 300 mg/天莫达非尼多次给药时，莫达非尼的血药水平约为年轻受试者的两倍。由于大多数患者可能采用联合用药治疗，莫达非尼药代动力学的显著变化不单单归因于年龄的影响。然而，该结果提示莫达非尼在老年人体内的清除率可能会减少。

种族影响：种族对莫达非尼药代动力学的影响还尚未研究。

肾脏损伤：莫达非尼 200 mg 单剂给药研究中，严重慢性肾衰竭（肌酸酐清除率 ≤ 20 mL/分钟）并没有对莫达非尼的药代动力学产生显著的影响，但是莫达非尼酸（无活性代谢物）的量增加了 9 倍。

肝脏损伤：对 9 名肝硬化患者（6 名男性和 3 名女性）进行莫达非尼药代动力学和代谢检测，3 名病人有 B 或 B + 级的硬化（参照儿童标准），另外 6 名患者有 C 或 C + 级的硬化。9 人中有 8 人在临床上患有黄疸并全都有腹水。这些患者口服莫达非尼的清除率大约减少了 60%，并且稳态浓度比普通患者翻倍。严重肝脏损伤患者使用莫达非尼应减量。

莫达非尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和 BALB/3T3 小鼠胚胎细胞转化试验、大鼠肝细胞程序外外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

雄性和雌性大鼠交配前及交配期间经口给予莫达非尼（最高剂量 480 mg/kg/天），雌鼠持续给药至妊娠 7 天，莫达非尼在最高剂量时引起大鼠的交配时间延长，对其他生育或生殖指标未见影响。无影响剂量 240 mg/kg/天的血浆暴露量（AUC）大约与人推荐剂量 200 mg 时相当。

在莫达非尼胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予莫达非尼 50、100、200 mg/kg/天，未见母体毒性，高剂组可见胚胎吸收、内脏和骨骼异常的发生率增加。该试验中无影响剂量时的血浆暴露量相当于人推荐剂量 200 mg 时的 0.5 倍。但在后续研究中，剂量达 480 mg/kg/天（AUC 大约是人推荐用量时的 2 倍）未见对胎仔胎仔发育的不良影响。妊娠兔经口给予莫达非尼 45、90、180 mg/kg 天，高剂量组可见胎仔结构异常和死亡率增加，无影响剂量时莫达非尼的血浆 AUC 与人推荐剂量时的相当。

在阿莫达非尼（莫达非尼的对映体）胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予阿莫达非尼 60、200 或 600 mg/kg/天，高剂量和中剂量组可见胎仔内脏和骨骼异常的发生率增加，高剂量组可见胎仔体重减少。无影响剂量下阿莫达非尼的血浆 AUC 相当于莫达非尼人推荐剂量时阿莫达非尼 AUC 的 1/10。

大鼠围产期经口给予莫达非尼，最高剂量 200 mg/kg/天，在剂量超过 20 mg/kg/天时（莫达非尼血浆暴露量 AUC 大约为人推荐剂量时的 0.1 倍），可见子代存活率下降。未见对存活子代出生后发育和神经行为的影响。

在致癌性试验中，小鼠和大鼠掺食法给予莫达非尼 6、30、60 mg/kg/天分别 78 周和 104 周，未见肿瘤发生率增加。按 mg/m²推算，小鼠和大鼠所给莫达非尼的最高剂量分别相当于成人日推荐剂量（200 mg）的 1.5 倍或 3 倍。

在后续 Tg.AC 转基因小鼠的致癌性试验中，莫达非尼剂量为 125、250、500 mg/kg/天，经皮给药，结果未见与莫达非尼相关的肿瘤生成。但是，经皮给药可能不能充分评价经口给药的致癌性。