谊生泰（贝那鲁肽注射液）

4.2 mg（42000U）（2.1 mL）/支（笔芯）

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

临床试验经验

1. 成人 2 型糖尿病患者控制血糖

本品 II 期及 III 期临床试验中，受试者在原用二甲双胍用法用量维持不变基础上合用本品 0.1 mg 和 0.2 mg 治疗 12 周，最常见的不良反应为轻到中度恶心，症状的发生频率和严重程度会随着治疗时间的延长而降低。

使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。

临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。

本品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。

由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生多在给药后 30 分钟内出现，约 1-2 小时内缓解。

本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表：

1）II 期临床试验

在 II 期临床试验中，有 217 例 2 型糖尿病患者接受本品或安慰剂与二甲双胍联合治疗，治疗组各 73 例患者皮下注射本品 0.1 mg 或 0.2 mg，每日三次；安慰剂组 71 例患者接受每日三次的安慰剂治疗。所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。

以下为使用本品 0.2 mg，每日三次，发生的非常常见（ ≥ 10%）的不良事件（括号内前一项为治疗组不良事件发生率，后一项为安慰剂组不良事件发生率）。

胃肠系统疾病：恶心（54.79%，18.31%）、呕吐（13.70%，4.23%）

神经系统疾病：头晕（12.33%，2.82%）

代谢及营养类疾病：食欲下降（10.96%，8.45%）、高脂血症（10.96%，12.68%）

以下为使用本品 0.2 mg，每日三次，发生的常见（ ≥ 1% 且 ＜ 10%）的不良事件。

胃肠系统疾病：腹泻（8.22%，8.45%）、便秘（2.74%，0%）、腹胀（1.37%，0%）

代谢及营养类疾病：低血糖（8.22%，4.23%）

肝胆系统疾病：肝功能异常（4.11%，2.82%）

全身性疾病及给药部位反应：乏力（2.74%，0%）

心脏器官疾病：心悸（1.37%，0%）

免疫系统疾病：过敏（1.37%，0%）

2）III 期临床试验

在 III 期临床试验中，有 459 例 2 型糖尿病患者接受本品或安慰剂与二甲双胍联合治疗，治疗组 346 例患者皮下注射本品 0.2 mg，每日三次；安慰剂组 113 例患者接受每日三次的安慰剂治疗。所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。

以下为使用本品 0.2 mg，每日三次，发生的非常常见（ ≥ 10%）的不良事件（括号内前一项为治疗组不良事件发生率，后一项为安慰剂组不良事件发生率）。

胃肠系统疾病：恶心（35.5%，10.6%）

神经系统疾病：头晕（14.5%，7.1%）

全身性疾病及给药部位反应：乏力（10.4%，2.7%），以下为使用本品 0.2 mg，每日三次，发生的常见（ ≥ 1% 且<10%）的不良事件。

胃肠系统疾病：呕吐（8.7%，1.8%）、腹泻（4.3%，5.3%）

代谢及营养类疾病：高脂血症（7.5%，5.3%）、低血糖（5.8%，7.1%）、食欲下降（5.5%，3.5%）、胆固醇升高（4.9%，4.4%）、血脂异常（3.2%，3.5%）、厌食（3.2%，0%）

神经系统疾病：头痛（4.3%，0.9%）

感染及侵染类疾病：上呼吸道感染（2.9%，1.8%）、泌尿系感染（2.6%，1.8%）

全身性疾病及给药部位反应：疼痛（2.0%，0%）

各类检查：甘油三脂升高（6.6%，11.5%）、尿酸升高（4.0%，1.8%）、低密度脂蛋白升高（3.5%，4.4%）、转氨酶升高（2.6%，5.3%）。以上各类检查结果异常值在治疗组与安慰剂组之间均无统计学差异。

2. 成年人的体重管理

III 期临床试验

在一项随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验中评价了本品治疗成人超重/肥胖的安全性。研究结果显示，本品非常常见的不良反应为胃肠系统反应（恶心、呕吐）和神经系统反应（头晕、头痛）。

表 3 列出了贝那鲁肽组发生率 ≥ 1% 的不良反应（括号前一项为治疗组不良反应发生率，后一项为安慰剂组不良反应发生率）。其中不良反应发生率定义如下：非常常见（ ≥ 10%），常见（ ≥ 1% 且<10%）。

部分不良反应描述

●胃肠道不良反应：在本品超重肥胖临床研究中，贝那鲁肽组中发生胃肠道不良反应的受试者比例高于安慰剂组。贝那鲁肽组中发生胃肠道不良反应的受试者有 165 例（57.7%）；安慰剂组中发生胃肠道不良反应的受试者有 21 例（14.9%）。绝大部分为轻度和中度（仅 1.7% 的受试者报告重度不良事件），且主要发生在治疗的前期（大约为 0-3 周），而后随着治疗时间的推移，发生率明显下降（图 1）。

●头晕：在本品超重肥胖临床研究中，头晕为常见的不良反应。贝那鲁肽用药后头晕的发生率为 20.6%，症状通常在用药后 1-2 h 内消失。

●头痛：在本品超重肥胖临床研究中，头痛为常见的不良反应。贝那鲁肽用药后头痛的发生率为 10.1%，均为轻度和中度反应，无重度反应。

●低血糖：在本品超重肥胖临床研究中，未观察到严重低血糖事件。本品治疗组非严重低血糖事件（包括症状性低血糖和无症状性低血糖）的报告率为 1.0%；低血糖疑似事件的报告率为 4.2%。

●注射部位反应：在本品超重肥胖临床研究中，贝那鲁肽组高于安慰剂组的注射部位反应包括注射部位红斑和注射部位瘙痒，其发生率均为 0.3%，且均为轻度。

●过敏反应：在本品超重肥胖临床研究中报告了偶见的过敏反应（超敏反应 0.7%，无荨麻疹、湿疹或血管性水肿等报告），且均为轻度。

●免疫原性：接受本品治疗可能会产生抗贝那鲁肽抗体，在本品超重肥胖临床研究中，治疗组和安慰剂组产生抗体的受试者比例分别为 3.1% 和 2.3%，两组的发生率相近。

上市后经验

上市后五年内，主要的不良事件为 GLP-1 类药物常见的不良反应（见表 4）。

在批准上市后使用贝那鲁肽注射液（糖尿病适应症）期间，报告的不良事件均由不确定数量的人群自愿报告，因此无法可靠估计其概率或确定与药物的因果关系。

对本品所含任何成份过敏者禁用。

贝那鲁肽注射液，即 rhGLP-1（7-36），通过基因工程技术获得，其活性成份的氨基酸序列与人体内 GLP-1 相同。GLP-1 具有以下生理作用：抑制胃排空，刺激中枢产生饱感并抑制摄食冲动，葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的释放，提高对胰岛素受体的敏感性。

作用机制

贝那鲁肽为 GLP-1 受体激动剂。

降糖的主要机制为：葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌，促进胰岛素体内合成，促进β细胞的分化生成，抑制胰高血糖素的释放，提高对胰岛素受体的敏感性。

减重的主要机制为：延缓胃排空、刺激中枢产生饱腹感从而抑制食欲，减少热量摄取。

药效学

贝那鲁肽通过抑制食欲，减少热量摄入降低体重。与其他 GLP-1 受体激动剂一样，贝那鲁肽以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌，从而实现降糖。

贝那鲁肽在剂量高达 0.2 mg（TID）时，不会延长 QT 和 QTc 间期。

遗传药理学

未进行该项实验。

吸收：健康受试者皮下注射 0.2 mg 本品后，血浆药物浓度水平在 19 分钟达峰，峰浓度为 642 ng/L，血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-inf）为 19687ngL^-1·min。

超重/肥胖成年受试者多次皮下注射不同剂量（0.1 mg、0.14 mg 和 0.2 mg）本品后，在 15 min 左右达到峰浓度后开始下降。达峰时间（T_max和 T_max，adj）中位数为 10-15 min，体内暴露量随给药剂量的增加而增加。多次给药后在体内不存在蓄积。

分布：0.2 mg 本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积（Vd/F）为 379L。

在超重/肥胖成年受试者中，0.1 mg-0.2 mg 剂量范围内，贝那鲁肽的表观分布容积为 383.5853-507.7920L。

代谢和消除：健康受试者皮下注射 0.2 mg 本品，半袁期为 11 分钟左右。药易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高，体内降解快且完全，主要从尿液排泄。

在超重/肥胖成年受试者中，0.1 mg-0.2 mg 剂量范围内，贝那鲁肽的表观清除率为 6.3089-6.9391L/min，消除半衰期为 41.56-68.08 min。

本品的安全有效性数据主要来自于在 2 型糖尿病患者中进行的 II 期与 III 期临床试验以及在超重/肥胖患者中进行的 III 期临床试验。

1. 成人 2 型糖尿病患者控制血糖

1.1 II 期临床：

本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 II 期临床研究，共入组 217 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。

所有患者被随机分为三组，A 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.1 mg；B 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2 mg；C 组 71 例，皮下注射安慰剂。三组均每日三次给药，疗程为 12 周。各组基线及治疗 12 周后糖化血红蛋白（HbA1c）见表 5。

0.1 mg 和 0.2 mg 剂量组第 12 周 HbA1c（%）较治疗前分别降低 0.49±1.43%（P = 0.0042）和 0.52±1.41%（P = 0.0029），而安慰剂组较治疗前升高 0.10±1.43%（P = 0.5496）。组间两两比较显示：0.1 mg 和 0.2 mg 剂量组与安慰剂组均有显著差异（P = 0.0248 和 P = 0.0138）。

1.2 III 期临床：

本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 III 期临床研究，共入组 459 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。

所有患者被随机分为两组，试验组 346 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2 mg；安慰剂组 113 例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为 12 周。

疗效评价结果表明：经过 12 周治疗，安慰剂组和 0.2 mg 贝那鲁肽组 HbA1c 相对基线分别降低 0.13±0.081% 和 0.38±0.044%，两组的 HbA1c 差值 = 0.26%，组间比较差值具有统计学意义（P = 0.0029）。治疗后两组 HbA1c 水平下降到 7% 以下的受试者达标率分别为 11.8% 和 21.4%（P = 0.0499）。亚组分析显示基线 HbA1c>7.5%、基础病程<5 年以及基线 BMI>30 kg/m²的贝那鲁肽组受试者的 HbA1c 降低值大于总体样本。

2. 成年人的体重管理

本品辅助生活方式干预，在 434 例超重/肥胖患者中进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 IIII 期临床试验，评价了贝那鲁肽注射液的临床疗效。所有患者按 2：1 的比例随机分为两组，其中贝那鲁肽治疗组 290 例，安慰剂组 144 例，两组均每日三次皮下注射给药，起始剂量为 0.06mgTID × 1 周，0.1mgTID × 1 周，0.14mgTID × 1 周，0.2mgTID × 1 周，按稳定剂量 0.2mgTID 继续治疗 12 周。本研究共 32 周，包含筛选期（2 周）、双盲治疗期（16 周）、停药后观察期（12 周）和安全性随访期（2 周）。

减重疗效：16 周时本品治疗组受试者相对于基线期体重平均下降的观测值百分比为-6.45%（-5.62 kg）；体重平均下降（LSM）百分比为-5.18%（-4.5 kg）（图 3）；16 周时本品治疗组与安慰剂组体重相对于基线至少降低 5% 的受试者比例分别为 47.2% 和 23.2%；16 周时本品治疗组与安慰剂组体重相对于基线至少降低 10% 的受试者比例分别为 19.9% 和 5.1%（图 4 和表 6）。

体重维持的效果：第 28 周（停药 12 周）本品的体重与基线相比反弹百分比显著少于安慰剂组；贝那鲁肽组在 28 周时（停药 12 周），相较于停药前体重（16 周）增重 0.78%；显示本品带来的体重减轻，在停药后可以维持。

对腰围和臀围的影响：在第 16 周和第 28 周，本品的腰围和臀围较基线的下降均显著大于安慰剂组（图 5 和表 7）。

心率变化：在 III 期试验接受本品治疗 16 周的受试者中，未观察到心率增加。贝那鲁肽组平均心率（bpm）从基线 78.7 次下降 1.8 次，安慰剂组从基线 77.6 次下降 1.0 次，两组平均心率下降程度接近。连续两次访视心率增加>5 次/分的受试者中，贝那鲁肽组为 48 例（16.8%），安慰剂组 31 例（22.0%）；连续两次访视心率增加>10 次/分的受试者，贝那鲁肽组为 14 例（4.9%），安慰剂组 10 例（7.1%）；未出现连续两次访视心率增加>20 次/分的情况（表 7）。

遗传毒性

rhGLP-1（7-36）微生物回复突变试验（Ames 试验）、哺乳动物细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD 大鼠皮下注射给予 rhGLP-1（7-36）65、130、260 μg/kg 连续 10 天，各剂量组的 F0 代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未见对生育力和早期胚胎发育的毒性影响。

胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠 SD 大鼠在器官形成期皮下注射给予 rhGLP1（7-36）65、130、260 μg/kg 连续 10 天，未见胚胎毒性和致畸性。

围产期毒性试验：SD 大鼠从妊娠第 15 天至哺乳第 21 天，连续皮下注射给予 rhGLP-1（7-36）65、130、260 μg/kg，对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为以及生殖能力未见明显影响。