瑞舒伐他汀钙片（山德士）

按瑞舒伐他汀计

（1）5 mg

（2）10 mg

儿科使用的经验局限于少数（年龄 ≥ 6 岁）纯合子/杂合子家族性高胆固醇血症的患儿。本品在中国儿童的安全性和有效性尚未建立。

本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在国外对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到 4%。 

不良事件列表

基于临床研究数据和广泛的上市后经验，下列表格列出瑞舒伐他汀的不良反应特征。依据发生频率和系统器官类别对以下不良事件分类。 

不良事件的频率按如下次序排列：常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；偶见（ ≥ 1/1,000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10,000，＜1/1,000）；十分罕见（＜1/10,000）；未知（无法从现有数据估计）。

同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。 

对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管。不到 1% 的患者在 10 mg 和 20 mg 治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至 + + 或更多，在接受 40 mg 治疗的患者中，这个比例约为 3%。在 20 mg 剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至 + 的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。根据临床试验和迄今为止的上市后的数据还不能确定蛋白尿和急性或进展性肾脏疾病之间的因果关系。 

在使用本品的患者中已经观察到血尿，来自临床试验的数据表明其发生率很低。 

对骨骼肌的影响：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病（包括肌炎），以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于 20 mg 的患者中。 

在服用本品的患者中观察到肌酸激酶（CK）水平的升高呈剂量相关性；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若肌酸激酶水平升高（＞5 × ULN），应中止治疗（见【注意事项】）。 

对肝脏的影响：同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。 

据报道，某些他汀类药物治疗中出现下列不良事件：

性功能障碍 

间质性肺疾病的特殊病例，尤其是接受长期治疗者。 

儿科患者人群：接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于 10 × ULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似。 

他汀类药品：

1. 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。 

2. 上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

本品禁用于：

对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。

活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过 3 倍的正常值上限（ULN）的患者。

严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）。

肌病患者。

同时使用环孢素的患者。

妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量。 

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

在国外完成的药代动力学研究结果：

吸收：瑞舒伐他汀钙片口服 5 小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为 20%。

分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成及 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为 134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率（主要是白蛋白）约为 90%。

代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢，口服剂量中仅约 10% 的瑞舒伐他汀发生代谢，主要是 N 位去甲基。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是 CYP 2C9，2C19、3A4 和 2D6 参与代谢程度较低。已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物。N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性，90% 以上来自瑞舒伐他汀。

排泄：约 90% 剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约 5% 为原形。血浆清除半衰期约为 19 小时。清除半衰期不随剂量增加而延长。血浆清除率的几何平均值约为 50L/小时（变异系数为 21.7%）。和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要。

线性：瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后的药代动力学参数不变。

特殊人群：

年龄和性别：年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义影响。

肾功能不全：在一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响。但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）患者的血药浓度增加 3 倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50%。

肝功能不全：在国外一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明 Child-Pugh 评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高。但 2 例 Child-Pugh 评分为 8 和 9 的患者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍。尚无 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的使用经验。

遗传多态性：HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）的分解代谢涉及 OATP1B1 和 BCRP 转运蛋白。SLCO1B1（OATP1B1）和/或 ABCG2（BCRP）遗传多态性的患者中，存在瑞舒伐他汀暴露量增加风险。与 SLCO1B1 c.521TT 或 ABCG2 c.421CC 基因型患者相比，SLCO1B1 c.521CC 和 ABCG2 c.421AA 基因多态性患者出现瑞舒伐他汀暴露量（AUC）升高的可能性较大。虽然在临床实践中还尚未建立该特殊基因分型特征，但是对于具有上述已知基因多态性的患者，建议降低本品日剂量。

人种：国外的药代动力学研究显示，亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（C_max）约为西方高加索人受试者的 2 倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关的差异。

儿童：瑞舒伐他汀（片剂制剂）在杂合家族性高胆固醇血症的 10 至 17 岁或 6 至 17 岁儿童中（共计 214 名患者）开展了两项药代动力学研究，证实在儿科患者中的暴露量与成年患者相近或低于成年患者。

在中国进行的中国人健康志愿者药代动力学研究的结果：

本研究对 5、10、20 mg 瑞舒伐他汀钙片单次给药和多次给药后的中国人健康志愿者的药代动力学参数进行了测定。单次给药后，t_max中位值的范围在 2.5-5 小时，随后呈指数降低。半衰期（t_1/2）为 11 至 12 小时左右。多次给药的第 3 天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。

本研究与此前在新加坡和美国完成的有关中国人健康志愿者的药代动力学研究，确定了瑞舒伐他汀钙在中国人健康志愿者中的药代动力学特性。在这三个研究中，瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数相似。

中枢神经系统毒性

几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。 

1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍），连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。 

遗传毒性

瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。 

生殖毒性

在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，最高剂量下（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidic giant cell）。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。 

雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，高剂量组（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。 

大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天（离乳）经口给予 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组(按体表面积推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍)可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（离乳）经口给予 0.3、1、3 mg/kg/天（按体表面积推算，与人 40 mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性（分别按 AUC 和体表面积推算，与人 40 mg/天的暴露量相当）。 

致癌性

在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。 

在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。