左乙拉西坦缓释颗粒（安而和）

0.5 g

在成年和青少年服用左乙拉西坦缓释片的药代动力学结果和儿童服用左乙拉西坦片治疗对照研究的有效性和安全性结果的基础上，确定了左乙拉西坦对 12 岁及以上儿童患者的安全性和有效性【见不良反应和临床研究】。

一项为期 3 个月的随机、双盲、安慰剂对照研究评估了左乙拉西坦片辅助治疗对儿童神经认知和行为的影响，研究在 98 例 4-16 岁部分性癫痫发作控制不良的儿童患者中进行（左乙拉西坦片 N = 64；安慰剂 N = 34），左乙拉西坦片的目标剂量为 60 mg/kg/日。Leiter-R 注意力和记忆力（AM）试验可对儿童的记忆力和注意力各方面进行评估。本研究采用 Leiter-R 注意方和记忆力（AM）试验测定了药物对神经认知功能的作用。虽然在该测试中，安慰剂组和左乙拉西坦治疗组患者结果较中位基线值变化无实质性差异，但该研究无法充分评估药物与安慰剂间的统计学非劣性。Achenbach 儿童行为量表（CBCL/6-18）是经验证用于评估儿童能力和行为/情感问题的标准化工具。在本研究中采用该量表进行评估，CBCL/6-18 的分析结果显示，在 8 项综合征评分中，左乙拉西坦治疗组儿童的攻击行为加重。

在幼年大鼠（从出生第 4 天至第 52 天给药）和犬（从出生第 3 周至第 7 周给药）的左乙拉西坦给药研究中，剂量高达 1800 mg/kg/日（经 mg/m²计算，分别约为儿童最大推荐剂量 60 mg/kg/日的 7 倍和 24 倍），药物没有潜在的年龄特异性毒性。

在说明书中的其他部分详细论述了以下不良反应：

行为异常和精神病性症状、自杀行为和意念、嗜睡和乏力、过敏症和血管性水肿、严重皮肤反应、协调困难、血液学异常。见【注意事项】。

由于临床试验在各种不同条件下开展，因此，在不同临床试验间的药物不良反应发生率不能直接进行比较，并且，临床试验中的不良反应发生率也可能无法反映药物使用过程中的不良反应发生率。

在部分性癫痫发作患者的对照临床研究中，接受左乙拉西坦缓释片与其他抗癫痫药物（AED）药物联合治疗的患者最常见的、且发生率大于安慰剂组的不良反应是易怒和嗜睡。

在安慰剂对照临床研究中，左乙拉西坦缓释片治疗组中发生率大于 5% 且高于安慰剂组的不良反应列在下表。在这项研究中，两组患者均在现有 AED 治疗的基础上加用左乙拉西坦缓释片或安慰剂治疗。

在左乙拉西坦缓释片对照临床研究中的停药或剂量降低

在临床对照研究中，左乙拉西坦缓释片治疗组中有 5% 患者、安慰剂治疗组中有 3% 的患者因不良反应停药。其中，左乙拉西坦缓释片治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应包括乏力、癫痫、口腔溃疡、皮疹和呼吸衰竭。这些不良反应均导致左乙拉西坦缓释片治疗组患者停药，而未导致安慰剂治疗组患者停药。

下表列出了临床对照研究中左乙拉西坦片治疗部分性癫痫发作成年患者发生的不良反应。虽然左乙拉西坦缓释片研究中的不良反应类型似乎与左乙拉西坦片的有所不同，但这可能是由于左乙拉西坦缓释片研究中的患者例数远少于左乙拉西坦片研究引起的。左乙拉西坦缓释片的不良反应预计与左乙拉西坦片的不良反应相似。

在治疗部分性癫痫发作成年患者的临床对照研究中，左乙拉西坦片作为其他 AED 的辅助治疗，最常见且发生率高于安慰剂组的不良反应包括嗜睡、乏力、感染和头晕。

在安慰剂对照、治疗成年癫痫患者的研究中，左乙拉西坦片组发生率大于 1% 且高于安慰剂组的不良反应如下表所示。在这些研究中，两组患者均在现有 AED 治疗的基础上加用左乙拉西坦片或安慰剂治疗。

在 4-16 岁部分性癫痫发作儿童患者中进行的两项临床对照研究的合并分析中，左乙拉西坦片与其他 AED 联合治疗组中报告率最高且发生率高于安慰剂组的不良反应包括乏力、攻击性、鼻塞、食欲减退和易怒。

下表列出了左乙拉西坦片治疗儿童患者发生率大于 2% 且高于安慰剂对照组的不良反应。在这些研究中，患者均在现有 AED 治疗的基础上加用左乙拉西坦片或安慰剂治疗，发生的不良反应级别通常为轻度至中度。

在 4-16 岁儿童患者的临床对照研究中，左乙拉西坦片治疗组 7% 的患者和安慰剂组 9% 的患者因不良反应停药。

此外，在左乙拉西坦片的其他对照研究中还可见以下不良反应：平衡失调、注意力不集中、湿疹、运动过度、记忆力损害、肌痛、人格障碍、瘙痒和视力模糊。

目前尚无充足数据支持左乙拉西坦缓释片不良反应在不同性别、年龄和种族中的分布。

以下是左乙拉西坦片上市后临床用药中发生的不良反应。由于这些不良反应是来自未知大小人群的自发报告，因此，通常无法可靠的估计不良反应的发生频率或确定其与药物暴露间的相关性。

事件包括：肝功能异常、急性肾损伤、过敏性反应、血管性水肿、粒细胞缺乏症、舞蹈手足徐动症、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、运动障碍、多形性红斑、肝功能衰竭、肝炎、低钠血症、肌无力、强迫症（OCD）、胰腺炎、全血细胞减少（某些病例中还存在骨髓抑制）、惊恐发作、血小板减少、体重减轻和癫痫发作恶化（包括患有 SCN8A 突变的患者）。在左乙拉西坦片的用药中还有脱发报告，大多数病例在停止用药后均可恢复。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。左乙拉西坦过敏反应包括过敏症和血管性水肿。见【注意事项】。

饮酒和食用含酒精的食品饮品后禁用本品。

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显示，左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至 10μM 时，对多种已知受体（如苯二氮䓬类、GABA、甘氨酸、NMDA）、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响，不直接易化 GABA 能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗 GABA 激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和与立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白 SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉西坦结合 SV2A 的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与 SV2A 蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。

左乙拉西坦缓释片的生物利用度与左乙拉西坦片类似。受试者单次服用 1000 mg、2000 mg 和 3000 mg 左乙拉西坦缓释片后的药代动力学（AUC 和 C_max）与剂量成比例，左乙拉西坦缓释片的血浆半衰期约为 7 小时。

左乙拉西坦口服给药后几乎可被完全吸收，左乙拉西坦的药代动力学呈线性，并不随时间改变，个体间和个体内差异小。左乙拉西坦不与血浆蛋白显著结合（结合率<10%），其分布容积与细胞内和细胞外水的体积接近。66% 的给药剂量以原形药物经肾脏排泄。左乙拉西坦的主要代谢途径（剂量的 24%）为乙酰胺基团的酶水解作用，不具有肝细胞色素 P450 依赖性，代谢物没有已知的药理活性且经肾脏排泄。在各项研究中，左乙拉西坦的血浆半衰期约为 6-8 小时，在老年患者（主要是由于肾清除率受损）和肾功能不全受试者体内的药物半衰期延长。左乙拉西坦作为单一疗法或辅助疗法用于治疗部分发作性癫痫时的药代动力学相似。

口服左乙拉西坦缓释片后，血药浓度约在 4 小时达峰，缓释片的血药浓度达峰时间比普通片延长约 3 小时。

在空腹条件下，受试者每日一次、单次服用 2 片 500 mg 左乙拉西坦缓释片后的 C_max和药时曲线下面积（AUC）与每日两次、每次口服 1 片 500 mg 左乙拉西坦片的 C_max和 AUC 是相当的。多剂量服用左乙拉西坦缓释片后，药物的暴露水平（AUC_{0-24 h}）与多次服用片后的暴露水平相似，与多剂量服用片相比，多剂量口服左乙拉西坦缓释片后，药物的 C_max和 C_min分别降低 17% 和 26%。在进食高脂肪、高卡路里早餐后服用左乙拉西坦缓释片，使药物的峰浓度升高，平均达峰时间延长，餐后给药时的平均达峰时间（T_max）延长 2 小时。

两片 750 mg 左乙拉西坦缓释片与单剂量服用 3 片 500 mg 左乙拉西坦缓释片具有生物等效性。

左乙拉西坦在人体中未广泛代谢，主要代谢途径为乙酰胺基团的酶水解作用，代谢生成羧酸代谢产物 ucb L057（剂量的 24%），且不依赖于肝脏细胞色素 P450 酶。左乙拉西坦的主要代谢产物在动物惊厥模型中无效，两种次要代谢产物为 2-氧代-吡咯烷环的羟基化产物（剂量的 2%）和 2-氧代-吡咯烷环 5 位的开环产物（剂量的 1%），左乙拉西坦及其主要代谢产物均不发生对映体相互转换。

在成年受试者中，左乙拉西坦的血浆半衰期为 7±1 小时且不受剂量或重复给药的影响。体循环中的左乙拉西坦以原形药经肾脏排泄，占给药剂量的 66%，体内总清除率为 0.96 mL/min/kg，肾清除率为 0.6 mL/min/kg，肾小球滤过及随后的部分肾小管重吸收为药物排泄机制。代谢产物 ucb L057 通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排泄，肾清除率为 4 mL/min/kg。左乙拉西坦的消除与肌酐清除率有关，在肾功能不全患者体内，左乙拉西坦的清除率降低。

特殊人群的药代动力学

目前，尚未有足够的的数据来阐明左乙拉西坦缓释片在老年人群的药动学特征。

在 16 例肌酐清除率为 30-74 mL/min 的老年受试者（61-88 岁）中评价了左乙拉西坦片的药代动力学，老年受试者在 10 天内每日两次口服左乙拉西坦后的体内清除率降低 38%，半衰期比健康成年受试者延长 2.5 小时，这很可能是由受试者的肾功能降低引起。

一项开放标签、多中心、两臂平行组的临床研究评价了左乙拉西坦缓释片在儿童（13-16 岁）和成年（18-55 岁）癫痫患者中的药代动力学。研究中，12 例儿童患者和 13 例成年患者最少在 4 天内、最多在 7 天内接受每日一次口服左乙拉西坦缓释片（1000 mg-3000 mg）治疗，结果显示，经剂量校正后，儿童患者和成年患者的稳态时的暴露量参数（C_max和 AUC）是相似的。

孕妇

怀孕期间，左乙拉西坦缓释片的浓度可能降低。

性别

女性（N = 12）服用左乙拉西坦缓释片后，C_max和 AUC 分别比男性（N = 12）高 21-30% 和 8-18%，但经体重校正后，男性和女性清除率是相当的。

左乙拉西坦缓释片或左乙拉西坦片均未进行正式的种族药代动力学研究，但是，白种人（N = 12）和亚洲人（N = 12）的交叉研究比较显示，左乙拉西坦片在两个人种之间的药代动力学是相当的。由于左乙拉西坦主要经肾脏排泄，而肌酐清除率没有重大的人种差异，因此，预计种族不会引起左乙拉西坦产生药代动力学差异。

在临床研究中，尚未评估左乙拉西坦缓释片在肾功能不全患者中的有效性，但是，预期左乙拉西坦缓释片对患者的治疗作用将与左乙拉西坦片临床研究中的作用相似。在进行透析的终末期肾病患者中，建议服用左乙拉西坦片代替左乙拉西坦缓释片。

试验研究了左乙拉西坦片在肾功能程度不同患者中的代谢情况。在轻度肾功能不全患者中（CLcr = 50-80 mL/min），左乙拉西坦的体内总清除率降低 40%，在中度肾功能不全患者中（CLcr = 30-50 mL/min）的体内总清除率降低 50%，在重度肾功能不全组（CLcr<30 mL/min）中降低 60%，左乙拉西坦的清除率与肌酐清除率有关。

在无尿（终末期肾病）患者中，左乙拉西坦的体内总清除率比正常受试者（CLcr>80 mL/min）降低 70%，在 4 小时标准血液透析过程中，体内约有 50% 的左乙拉西坦被去除。见【用法用量】。

肝功能损伤

在轻度（Child-Pugh A 级）至中度（Child-Pugh B 级）肝功能损伤患者中，左乙拉西坦的药代动力学不变，在重度肝功能损伤（Child-Pugh C 级）患者中，左乙拉西坦的体内总清除率约为正常受试者的 50%，但大部分降低由肾清除率降低引起。肝功能损伤患者服用左乙拉西坦时无需调整剂量。

左乙拉西坦 Ames 试验、体外哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因突变试验、CHO 细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）在 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。

生殖毒性

左乙拉西坦在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官发生期经口给予左乙拉西坦，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加，发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠兔在器官发生期给药，剂量>600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼变异发生率增加；剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性；发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天（以 mg/m²计算与 MRHD 大致相当）。

雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量>350 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD）时，可见胎仔骨骼变异发生率增加、胎仔体重降低、子代生长迟缓；在剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代神经行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 0.2 倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠晚期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。

大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m²或暴露量计算，高剂量相当于 MRHD 的 2 倍），小鼠经口给予左乙拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因无法耐受而降至 3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 5 倍），未见致癌性。

幼龄大鼠（4-52 日龄给药）和幼龄犬（3-7 周龄给药）经口给予左乙拉西坦剂量达 1800 mg/kg/日[以 mg/m²计算，分别相当于 4-11 岁儿童和 12-17 岁青少年（体重 ≤ 50 kg）最大推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未见对出生后发育的不良影响。