拉米夫定片（太阳药业）

100 mg

2-17 岁儿童乙肝患者服用拉米夫定的对照临床试验已研究了安全性和有效性。2 岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未建立。

以下不良反应在警告和注意事项中有详细描述：

• 乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大

• 停止治疗后乙型肝炎加重

• 出现耐药性 HIV-1 感染的风险

• 出现耐药性 HBV 感染的风险

临床试验数据

在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良反应（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。

拉米夫定治疗组与安慰组对照组之间的不良事件和实验室异常发生率（除外 ALT 和血肌酸激酶（CPK）升高，请参阅下文）相似（请参阅下表）。报告的最常见不良事件为身体不适和疲劳、呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。

根据系统器官分类和频率将不良反应列举加下。仅对认为至少有可能与拉米夫定存在因果关系的不良反应指定频率类别。频率定义为：十分常见（1/10）、常见（1/100 至<1/10）、偶见（1/1000 至<1/100）、罕见（1/10000 至 1/1000）和十分罕见（<1/10000）。

为下列不良反应指定的频率类别为估计值：对于大多数事件，计算发生率的合适数据不可用。根据临床试验数据确定很常见和常见药物不良反应频率类别，不考虑安慰剂组的背景发生率。

肝胆系统

十分常见：ALT 升高。

接受拉米夫定患者中，治疗后 ALT 升高较接受安慰制患者更常见。然而，在对代偿期肝脏疾病患者开展的对照试验中，拉米夫定治疗组与安慰剂对照组之间治疗后临床重度 ALT 升高伴胆红素升高和/或肝功能不全的指标无显著差异。这些复发性肝炎事件与拉米夫定治疗或与既往原有疾病的关系尚未明确（请参阅【注意事项】）。

治疗期间出现 III 级或 IV 级实验室异常的患者百分比。治疗后出现 III 级或 IV 级 ALT 升高的患者百分比。

肌肉骨骼和结缔组织

常见：CPK 升高。

在临床试验中，拉米夫定治疗组的病人比安慰剂组的病人 CPK 升高的发生率略高（9% 比 5%，美国人群中），但差异没有显著性。然而，对上市后临床应用资料的分析显示，这一事件的发生与拉夫米定治疗有关。

上市后数据

除临床试验中报告的不良反应外，在拉米夫定（HBV）上市后临床应用中还报告以下不良反应。以上反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。选择这些不良反应的主要依据是： 严重程度、报告频率、与拉米夫定之间潜在的因果关系。

消化疾病：口腔炎。

内分泌和代谢疾病：高血糖症。

全身性疾病：虚弱。

血液和淋巴系统疾病：血小板减少，贫血（包括单纯红细胞再生障碍性贫血和重度治疗期间发展的重度贫血）、淋巴结病和脾肿大。

超敏反应：过敏性反应和荨麻疹。

肌骨骼系统：肌痛性痉挛和横纹肌溶解。

神经系统：感觉异常、周围神经病。

呼吸系统：异常呼吸音/哮鸣。

皮肤：脱发、瘙痒和皮疹。

对本品其中任一成份过敏的患者禁用。

药理作用：拉米夫定是一种人工合成的核苷类似物。它可在细胞内磷酸化而产生具有活性的 5'一三磷酸盐代谢物-拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。三磷酸盐通过 HBV 逆转录掺入到病毒 DNA 链中，从而阻断病毒 DNA 的合成。3TC-TP 还可抑制人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）逆转录酶（RT）的 RNA 和 DNA 依赖型 DNA 聚合酶的活性。3TC-TP 对哺乳动物α，β和γ-DNA 聚合酶的抑制作用微弱。

抗病毒活性：在 HBV DNA 转染 2.2.15 细胞、HB611 细胞和受感染的人原代肝细胞中评估了拉米夫定的体外抗病毒活性。因细胞接触拉米夫定的时间、细胞模型系统和所采用方案的不同，细胞外 HBV DNA 水平降低 50% 所需的药物浓度（EC50）为 0.01μM（2.3 ng/mL）-5.6μM（1.3 ug/mL）。

耐药性：在达到病毒学突破的患考中获得了拉米夫定的耐药病毒分离株。耐药分离株在病毒逆转录酶催化区 YMDD 变异点可产生 M204V/I 替代变异。 M204V/I 替代变异通常伴随其它替代变异（V173L，L180M），这些受异可升高拉米夫定的耐药水平或起到提高复制效率的补偿突变作用。在拉米夫定 HBV 耐药分离株中检测出的其它替代变异包括 L80I 和 A181T。

在 4 个 HBeAg 阳性的慢性乙型肝类成年患者中进行的 52 周临床试验中，服用拉米夫定 100 mg/次/天的 335 例患者中有 81 例检测出现 YMDD 变异，4 个研究中路试验组 24 周时 YMDD 变异的发生率均小于 10%，在 52 周时上升至平均 24%（范围为 16% -32%）。对临床试验结束后维续服用拉米夫定 100 mg 天治疗的患者进行长期随访，所获取的有限数据显示：在经过 2、3 和 4 年的治疗后，YMDD 变异的发生率分别从第 1 年的 18%（10/57）上升至 41%（20/49）、 53%（27/51）和 69%（31/45）。服用 5 年以上的患者中发展为 YMDD 变异的比例为 69%（40/58）。

在国外对儿科患者进行的 52 周临床试验中，166 例患者中有 31 例（19%）出现 YMDD 变异。随访研究中继续服用拉米夫定的患者，YMDD 变异率从 24%（29/121）（1 年）上 59%（68/115）（2 年）和 64%（66/103）（3 年）。

在一项 2 年的对照研究中，对 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎初治患者给予拉米夫定或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，接受联合治疗的 40 例患者中有 7 例（18%）产生 YMDD 变异，单用拉米夫定治疗的 35 例患者为 43%（15/35）。

在己产生 YMDD 变异且拉米夫定的临床和病毒学应答降低的 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎成年患者进行的 52 周对照研究中，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组（n = 46）比拉米夫定单药治疗组（n = 49）的 YMDD 变异率更低（62%vs96%）。

一项荟萃分析结果显示，拉米夫定在用于治疗 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎时的耐药率似乎更具多变性【0%-27%（治疗第 1 年）和 10%-56%（治疗第 2 年）】。

交叉耐药性：HBV：含拉米夫定耐药性相关突变（rtL180M、rtM204I、rtM204V、rtL180M + rtM204V、rtV173L + rtL180M + rtM204V）的 HBV 对阿德福韦酯保持敏感，但对恩替卡韦（30 倍）和替比夫定（>100 倍）的敏感度降低。拉米夫定耐药相关突变 rtA181T 可导致阿德福韦和替比夫定的应答降低。同样，产生恩替卡韦耐药相关突变（I169T/M250V 和 T184 G/S202I）的 HBV 对拉米夫定的敏感性也降低了 1000 多倍。

吸收：拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为 80-85%。口服给药后，最大血药浓度（C_max）的平均达峰时间（T_max）约为 1 小时。以每日一次，每次 100 mg 的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度 C_max为 1.1-1.5 μg/mL（4.8-6.5 μmol/L 左右，谷值血药浓度为 0.015-0.020 μg/mL（0.065-0.087 μmol/L）。

拉米夫定与食物同时服用可延迟 T_max并降低 C_max（最大至 47%），但不会改变其生物利用度（按药时曲线下面积计算），因此，饭前和饭后服用本品均可。

分布：静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为 1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低（<36%）。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液（CSF） 中，口服拉米夫定 2-4 小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为 0.12。

代谢：代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一己知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低（5-10%），且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。

排泄：拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌（有机阳离子转运系统），自尿中排泄，肾清除约占其总清除的 70%，平均系统清除率为 0.3L/h/kg，清除半衰期为 5-7 小时。

特殊人群：对肾功能损伤者的研究显示肾功能不全影响拉米夫定的清除。对肌酐清除率<50 mL/分的患者应使用拉米夫定口服溶液降低用药剂量。

肝功能损伤对拉米夫定的药代动力学特性无影响。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有肾功能损害，否则单纯肝功能损害对拉米夫定的药代动力学特性无影响。

老年人机体正常老化伴有肾脏功能减退者在临床上对拉米夫定的药代动力学特性无显著影响，只有在肌酐清除率<50 mL/min 时才会有所影响。

遗传毒性

拉米夫定在微生物致突变试验或体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定 2000 mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的 60-70 倍），未见明显的遗传毒性。

生殖毒性

大鼠经口给予拉米夫定 4000 mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的 80-120 倍），其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。

大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定 4000 和 1000 mg/kg/天（血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍），均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。

致癌性

大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的 34 倍（小鼠）和 200 倍（大鼠）时未表现出明显的致癌性。