科赛优（硫酸氢司美替尼胶囊）

按 C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃计 （1）10 mg；（2）25 mg。

尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

安全性特征总结

在 74 例儿童患者（20-30 mg/m²每日两次）中确定了本品单药治疗在患有不能手术的 NF1PN 儿童患者中的安全性特征。这些儿童患者包括 SPRINTII 期研究分层 1 中接受本品 25 mg/m²每日两次治疗的 50 例患者和 SPRINTI 期研究中接受本品 20-30 mg/m²每日两次治疗的 24 例患者。SPRINTI 期和 SPRINTII 期研究分层 1 的安全性特征无临床相关差异。在成人临床试验中（n = 347；接受 75-100 mg 每日两次治疗）的合并安全性数据也支持了本品的安全性特征。

在 74 例患有 NF1PN 的儿童患者中，接受本品治疗的中位总持续时间为 55 个月（范围：<1-97 个月），61% 的患者使用本品治疗>48 个月，16% 的患者使用本品治疗>72 个月。与 12-18 岁患者（n = 29）相比，在 ≥ 2-11 岁患者（n = 45）中以下不良反应的发生率更高：低白蛋白血症、皮肤干燥、发热、毛发颜色改变、斑丘疹和甲沟炎。

在 74 例儿童患者中，最常见的任何级别不良反应（发生率 ≥ 45%）为呕吐（86%）、皮疹（81%）、血肌酸磷酸激酶升高（77%）、腹泻（77%）、恶心（73%）、乏力事件（65%）、皮肤干燥（65%）、发热（61%）、痤疮样皮疹（61%）、虚弱事件（59%）、甲沟炎（57%）、口腔黏膜炎（55%）、血红蛋白降低（54%）、非痤疮样皮疹（53%）、低白蛋白血症（51%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（51%）。分别有 82% 和 39% 的患者因不良事件而暂停用药和减量。最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减量）的药物不良反应为呕吐（32%）、甲沟炎（23%）、恶心（19%）、腹泻（15%）和发热（11%）。12% 的患者报告因不良事件而永久停药。报告了以下严重不良反应：腹泻（3%）、贫血（3%）、发热（3%）、血肌酸磷酸激酶升高（3%）、血肌酐升高（1%）、外周水肿（1%）和呕吐（1%）。

不良反应列表

表 5 列出了在无法手术的 NF1PN 儿童患者（n = 74）和本品在成人临床试验（n = 374）中发现的不良反应（见表 5 的脚注）。不良反应发生率来源于 74 例儿童患者数据（关键研究 SPRINTII 期分层 1 共 50 例，SPRINTI 期研究共 24 例）。按 MedDRA 系统器官分类（SOC）总结药物不良反应。每个 SOC 先按发生频率再按严重性降序排列。不良反应发生频率的定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（不能通过已有的数据估计），包括孤立报告。

特定不良反应的描述

左心室射血分数（LVEF）降低

在 SPRINTII 期研究分层 1 中，13 例（26%）患者报告了左心室射血分数（LVEF）降低（首选语：射血分数降低）；所有病例的严重程度均为 2 级，无症状且未导致停药；1 例（2%）患者导致暂停用药，随后减量。13 例患者中，11 例患者 LVEF 已恢复正常，2 例患者的结局未报告。至首次发生 LVEF 降低的中位时间为 232 天（中位持续时间 252 天）。大多数 LVEF 降低为较基线降低（降低 ≥ 10%），但仍在正常范围内。关键研究中未纳入基线时 LVEF 低于检测机构正常值下限（LLN）的患者。此外，在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了少数与本品相关的 LVEF 降低严重病例。LVEF 降低的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

眼毒性

在 SPRINTII 期研究分层 1 中，7 例（14%）患者报告了 1 级或 2 级视物模糊。其中 2 例患者需要暂停用药。所有不良反应均在未减量的情况下得到控制。新发视觉障碍的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

此外，在外部申办的儿童其他临床试验中，接受本品单药（25 mg/m²每日两次）治疗的儿童患者中报告了 1 起视网膜色素上皮脱离（RPED）（见【用法用量】和【注意事项】）。

甲沟炎

在 SPRINT II 期研究分层 1 中，28 例（56%）患者报告了甲沟炎，从患者用药至首次发生其最高级别甲沟炎的中位时间为 423 天，不良反应的中位持续时间为 51 天。这些不良反应大多数为 1 级或 2 级，给予支持性治疗或对症治疗和/或剂量调整。4 例（8%）患者发生 ≥ 3 级事件。10 例患者（3 例最高级别为 3 级，7 例最高级别为 2 级）因甲沟炎需暂停用药，其中 5 例暂停用药后发生了减量（其中 2 例患者需要二次减量）。1 例患者（2%）因甲沟炎而停药。

血肌酸磷酸激酶（CPK）升高

SPRINT II 期研究分层 1 中，39 例（78%）患者发生血 CPK 升高不良反应。首次发生最高级别 CPK 升高的中位时间为 112 天，不良反应的中位持续时间为 153 天。大多数不良反应为 1 级或 2 级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。3 例（6%）患者发生 ≥ 3 级不良反应。1 起 4 级不良反应导致暂停用药，随后减量。

胃肠道反应

在 SPRINT II 期研究分层 1 中，最常报告的胃肠道反应是呕吐（43 例患者，86%，中位持续时间 3 天）、腹泻（37 例患者，74%，中位持续时间 6 天）、恶心（36 例患者，72%，中位持续时间 15 天）和口腔黏膜炎（26 例患者，52%，中位持续时间 27 天）。这些不良反应大多数为 1 级或 2 级，无需暂停用药或减量。

报告达到 3 级的不良反应有腹泻（8 例患者，16%）、恶心（2 例患者，4%）和呕吐（4 例患者，8%）。1 例患者因腹泻而减量，随后停药。恶心、呕吐或口腔黏膜炎无需减量或停药。

皮肤反应

在 SPRINT II 期研究分层 1 中在 28 例（56%）患者中观察到痤疮样皮炎（发生的中位时间为 43 天；最高 CTCAE 级别事件的中位持续时间为 202 天）。这些病例大多数为 1 级或 2 级，见于青春期后患者（>12 岁），无需暂停用药或减量。3 例（6%）患者报告了 3 级不良反应。

在关键研究中 27 例（54%）患者发生其他皮疹（非痤疮样），主要为 1 级或 2 级。

毛发变化

在 SPRINT II 期研究分层 1 中，16 例（32%）患者发生了毛发变化（12 例患者[24%]报告了发色变浅[首选语：毛发颜色改变]，12 例患者[24%]报告头发稀疏[首选语：脱发]）；8 例患者（16%）在治疗期间报告了脱发和毛发颜色改变。所有病例均为 1 级，无需暂停用药或减量。

对本品活性成分或任何辅料（见【成份】）过敏者禁用。

重度肝功能不全患者禁用（见【用法用量】和【临床药理】）。

司美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2）抑制剂。司美替尼可抑制 MEK 活性并阻断 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制 RAF-MEK-ERK 信号通路被激活型肿瘤细胞的增殖和存活。

在人 NF1 转基因小鼠神经纤维瘤模型中，经口给予司美替尼可抑制 ERK 磷酸化，降低神经纤维瘤数量、体积和增殖。

【临床药理】

作用机制

司美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2）抑制剂（见【药理毒理】）。

在儿童患者（3 至 ≤ 18 岁）中推荐剂量 25 mg/m²、每日两次给药下，几何平均（变异系数[CV%]）C_max为 731（62%）ng/mL，首次给药后 AUC_0-12为 2009（35%）ng•h/mL。每日两次给药达到稳态时，观察到极轻度蓄积，蓄积比约为 1.1。

在儿童患者中，司美替尼 25 mg/m²剂量水平给药后的表观口服清除率为 8.8L/h，平均稳态表观分布容积为 78L，平均消除半衰期约为 6.2 小时。

吸收

在健康成人受试者中，司美替尼的平均绝对口服生物利用度为 62%。

口服给药后，司美替尼吸收迅速，给药后 1-1.5 小时达到稳态血浆峰浓度（T_max）。

食物效应

在单独进行的健康成人受试者和成人临床试验中，75 mg 司美替尼与高脂餐同服后的 C_max与空腹给药相比平均分别降低 50% 和 62%。司美替尼平均 AUC 分别降低 16% 和 19%，达峰时间（T_max）延迟约 1.5-3 小时（见【用法用量】）。

在健康成人受试者中，50 mg 司美替尼与低脂餐同服后的 C_max与空腹给药相比降低 60%。司美替尼的 AUC 降低 38%，达峰时间（T_max）延迟约 0.9 小时（见【用法用量】）。

在接受 25 mg/m² 每日两次多次给药的无法手术的 NF1 PN 青少年患者中，司美替尼与低脂餐同服后的 C_max与空腹给药相比降低 24%。司美替尼的 AUC 降低 8%，t_max延迟约 0.57 小时见【用法用量】）。

分布

在儿童患者中，20-30 mg/m²剂量范围内，司美替尼的平均稳态表观分布容积为 78-171L，表明其中度分布到组织中。

人体体外血浆蛋白结合率为 98.4%。司美替尼主要与血清白蛋白结合（96.1%），而不是α-1 酸性糖蛋白（<35%）。

生物转化

体外研究表明，司美替尼发生 I 相代谢反应（包括侧链氧化、N-去甲基化和侧链损失）可形成酰胺和酸代谢物。CYP3A4 是负责司美替尼氧化代谢的主要亚型，CYP2C19、CYP2C9、CYP2E1 和 CYP3A5 的作用强度较低。体外研究表明，司美替尼还可直接进行 II 相代谢反应，形成主要涉及酶 UGT1A1 和 UGT1A3 的葡糖苷酸结合物。葡萄糖醛酸化是司美替尼 I 相代谢产物的重要消除途径，涉及几种 UGT 亚型。

健康男性受试者口服¹⁴C-司美替尼后，原型司美替尼（约占放射物的 40%）与其他代谢产物（包括咪唑并吲唑代谢产物葡萄糖醛酸（M2；22%）、司美替尼葡萄糖醛酸（M4；7%）、N-去甲基司美替尼（M8；3%）和 N-去甲基羧酸（M11；4%））占人血浆中循环放射物的大部分。N-去甲基司美替尼在人血浆中的浓度低于司美替尼的 10%，但其效力约为母体化合物的 3-5 倍，约占总体药理学活性的 21-35%。

相互作用

体外研究表明，司美替尼不是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 和 CYP2E1 的抑制剂，也不是 CYP1A2 和 CYP2B6 的诱导剂。司美替尼是 CYP3A4 的体外诱导剂，但预计不具有临床意义。

体外研究表明，司美替尼可抑制 UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6 和 UGT1A9，但预计这些作用不具有临床意义。

与转运蛋白的相互作用

根据体外研究结果，司美替尼是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和 P-gp 转运蛋白的底物，但不太可能发生有临床意义的药物相互作用。体外研究表明，儿童推荐剂量下的司美替尼不抑制 BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、MATE1 和 MATE2K。

无法排除对合并使用的 OAT3 底物的药代动力学的临床相关影响。

消除

健康成人受试者单次口服放射性标记的司美替尼 75 mg 后，截止 9 天样本收集结束时，从粪便中回收到 59% 的给药剂量（19% 为药物原型），从尿液中回收到 33% 的给药剂量（<1% 为药物原型）。

特殊人群

肾功能不全

在肾功能正常的成人受试者（n = 11）和终末期肾病（ESRD）受试者（n = 12）中研究了口服 50 mg 司美替尼的暴露量。ESRD 组的 C_max和 AUC 分别降低 16% 和 28%，ESRD 受试者中未结合的司美替尼的比例升高 35%。因此，与肾功能正常组相比，ESRD 组的未结合 C_max和 AUC 比值分别为 0.97 和 1.13。ESRD 组 N-去甲基代谢产物与原型药物比值与肾功能正常组相比，出现小幅升高（约 20%AUC）。由于 ESRD 受试者的暴露量与肾功能正常受试者相似，因此未对轻度、中度和重度肾功能不全受试者进行研究。预计肾功能不全对司美替尼的暴露量无有意义的影响（见【用法用量】）。

肝功能不全

肝功能正常（n = 8）和轻度肝功能不全（Child-Pugh A 级，n = 8）的成人受试者接受 50 mg 司美替尼给药，中度肝功能不全受试者（Child-Pugh B 级，n = 8）接受 50 mg 或 25 mg 剂量给药，重度肝功能不全受试者（Child-Pugh C 级，n = 8）接受 20 mg 剂量给药。与肝功能正常的受试者 AUC 值相比，轻度肝功能不全受试者的司美替尼总剂量标准化 AUC 和未结合 AUC 分别为 86% 和 69%。中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝功能不全受试者的司美替尼暴露量（AUC）较高；Child-Pugh B 级总 AUC 和未结合 AUC 值分别为肝功能正常受试者的 159% 和 141%，Child-Pugh C 级则分别为 157% 和 317%（见【用法用量】）。重度肝功能不全受试者的蛋白结合率有降低趋势，但蛋白结合率仍>99%（见【禁忌】）。

种族

单次给药后，日本、非日本-亚洲和印度健康成人受试者中的司美替尼暴露量略高于西方成人受试者，但根据体重或 BSA 校正后的暴露量范围与西方受试者有相当大的重叠（见【用法用量】）。

成人（>18 岁）

健康成人受试者和成人临床试验中的 PK 参数与儿童 NF1 患者（3 至 ≤ 18 岁）相似。

在成人临床试验中，在 25-100 mg 剂量范围内 C_max和 AUC 与剂量成比例增加。

在一项开放性、多中心、单臂 II 期临床研究（SPRINT）的分层 1 受试者中评价了本品的有效性，该研究在 50 例有症状的、无法手术的 NF1PN 儿童患者中进行。无法手术的 PN 定义为由于 PN 包裹或接近重要结构、具有侵入性或血管高度密集而无法在没有实质性发病风险的情况下经手术完全切除的 PN。排除具有以下眼科检查异常或疾病史的患者：任何当前或既往中心性浆液性视网膜病变（CSR）史、当前或既往视网膜静脉闭塞（RVO）史、已知眼内压>21 mmHg（或根据年龄调整的正常值上限）或无法控制的青光眼。根据连续给药计划，患者接受 25 mg/m²（BSA）每日两次给药，持续 28 天为 1 个治疗周期，直至患者不再有临床获益、出现不可接受的毒性或 PN 进展，或根据研究者的决定停止治疗。

根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病缓解评价（REiNS）标准，采用中心阅片的容积磁共振成像（MRI）分析评价靶 PN，即引起相关临床症状或并发症（PN 相关疾病）的 PN 缓解率。在基线和治疗期间评价肿瘤缓解程度，每 4 个周期一次，持续 2 年，然后每 6 个周期一次。

患者接受了靶 PN 容积 MRI 评价和临床结局评估，包括功能评估和患者报告结局。

患者中位年龄为 10.2 岁（范围：3.5-17.4 岁），60% 为男性，84% 为高加索人。

基线时的中位靶 PN 体积为 487.5 mL（范围：5.6-3820 mL）。 ≥ 20% 患者出现 PN 相关疾病，包括外貌缺陷、运动功能障碍、疼痛、呼吸道功能障碍、视觉损害和膀胱/肠道功能紊乱。

主要有效性终点为客观缓解率（ORR），定义为基于美国国立癌症研究所（NCI）中心审查结果为完全缓解（定义为靶 PN 消失）或确证部分缓解（定义为 PN 体积减少 ≥ 20%，并在 3-6 个月内得到后续肿瘤评估确认）的患者百分比，还评估了缓解持续时间（DoR）。

除非另有说明，否则提供的有效性结果均基于截止日期 2021 年 03 月的数据。

根据 REiNS 标准进行肿瘤缓解的独立中心委员会审查（数据截止日期：2018 年 06 月），结果显示 ORR 为 44%（95%CI：30.0，58.7）。

中位缓解出现时间为 7.2 个月（范围：3.3 个月-3.2 年）。相对于基线，至最大 PN 体积减少的中位（最小值-最大值）时间为 15.1 个月（范围：3.3 个月-5.2 年）。中位 DoR 未达到；在数据截止日期（2018 年 6 月 29 日）时，中位随访时间为 41.3 个月。中位疾病进展时间未达到。

在数据截止日期（2018 年 6 月 29 日）或已终止治疗的患者治疗期间的末次影像扫描时，25 例（50%）患者仍保持已确证的部分缓解，1 例（2%）为未确证的部分缓解， 12 例（24%）为疾病稳定，10 例（20%）为疾病进展。

遗传毒性

司美替尼体外试验未见致突变或致染色体断裂作用。小鼠微核试验中，司美替尼剂量>160 mg/kg（约为临床剂量 25 mg/m² C_max 的 38 倍），可见微核未成熟红细胞（染色体畸变）的增加。

生殖毒性

一项小鼠 6 个月试验中，司美替尼剂量达每日 2 次 20 mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m² 的 33 倍），未见对雄性小鼠交配能力的影响。雌性小鼠给予司美替尼每日 2 次 12.5 mg/kg，未见对交配能力和生育力的影响。母体毒性和生殖能力的 NOAEL 为每日 2 次 2.5 mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m²的 5 倍）。

小鼠胚胎-胎仔发育试验中，司美替尼给药剂量每日 2 次，>2.5 mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m²的 5 倍） 时，可见植入后丢失增加，平均胎仔和窝重降低，睁眼、上腭裂发生率增加，但未见明显母体毒性。

母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天给予司美替尼，可见幼仔体重降低、产后第 21 天符合瞳孔收缩标准的幼仔数量减少。司美替尼给药剂量为每日 2 次 0.5 mg/kg（母体最大浓度 C_max约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m² C_max的 0.6 倍） 时，可见畸形（如成熟前睁眼和上颚裂）发生率增加。

妊娠期和哺乳期给予司美替尼，司美替尼及其活性代谢产物可通过母鼠乳汁分泌，哺乳期母鼠每日 2 次给予司美替尼 5 mg/kg，平均血浆/乳汁浓度比为 1.5。

致癌性

rasH2 转基因小鼠 6 个月和大鼠 2 年致癌性试验中，按 AUC 计算，小鼠暴露量约为人临床剂量 25 mg/m²的 24 倍（雄性）和 36 倍（雌性），大鼠中为 20 倍（雄性）和 15 倍（雌性），均未见致癌性。

其他毒性

一项重复给药 26 周毒性试验中，小鼠给予司美替尼 20 mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m² 的 33 倍），可见导致雄性小鼠早期死亡的严重尿路梗阻、尿道炎症和尿道出血。

一项 3 个月毒性试验中，大鼠给予司美替尼 ≥ 10 mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25 mg/m²的 60 倍），可见雄性大鼠生长板发育不良。