文飞（右佐匹克隆片）

1 mg；2 mg

用于治疗失眠。

有关 18 岁以下儿童用药的安全性、有效性尚未确立，不推荐服用此药。

根据国外临床试验的报道：

右佐匹克隆上市前研究中，大约有 400 名正常受试者参加了临床药理/药代动力学研究，大约 1500 名患者参加了安慰剂对照的临床有效性研究（相当于大约 263 个患者暴露年）。上市前研究中右佐匹克隆治疗的条件及疗程差异较大，包括开放试验和双盲试验，住院病人和门诊病人，长期和短期试验。不良反应是通过收集不良事件，评估体格检查、生命体征、体重、实验室检测、ECG 等结果来进行评价的。

通过问诊和临床研究者使用自己选择的专业术语记录不良事件。下面的表格中使用 COSTART 术语分类报道不良反应。

安慰剂对照的试验中观察到的不良反应

导致停药的不良事件

对老年人进行的安慰剂平行对照试验中，208 名使用安慰剂患者中有 3.8%，215 名服用 2 mg 右佐匹克隆患者中有 2.3%，72 名服用 1 mg 右佐匹克隆的患者中有 1.4% 均由于不良事件停止治疗。在对成年人的 6 周平行组对照研究中，3 mg 右佐匹克隆没有一例因为不良事件停止治疗。在成人失眠患者的 6 个月长期研究中，195 例服用安慰剂患者中有 7.2%，593 例服用 3 mg 右佐匹克隆患者中有 12.8% 由于不良事件停止试验。而非发生不良事件原因退出试验的发生率高于 2%。

对照试验中发生率大于 2% 的不良事件

表 1 显示一项为期 44 天的 III 期安慰剂对照的临床试验中，成年患者服用 2 mg 或 3 mg 右佐匹克隆，与治疗相关的不良事件的发生率。本表中仅包括与安慰剂组相比，2 mg 或 3 mg 右佐匹克隆组大于 2% 的不良事件。

表 1 可见成年患者与剂量相关的不良事件包括病毒感染、口干、眩晕、幻觉、感染、皮疹、味觉异常，其中味觉异常的剂量相关性最明显。

表 2 显示老年患者（年龄 65-86 岁）服用 1 mg 或 2 mg 右佐匹克隆 14 天的联合 III 期安慰剂对照的临床试验中，与治疗相关的不良事件的发生率。表中仅包括与安慰剂组相比，1 mg 或 2 mg 右佐匹克隆组不良事件大于 2% 的事件。

表 2 可见老年患者中与剂量相关的副反应包括：疼痛、口干、味觉异常，其中味觉异常与剂量相关性最为明显。

由于临床试验中患者特征及其他因素的不同，这些数据不能用来预测正常医疗实践中不良事件的发生率。同样，由于治疗药物、使用方法与临床评价者的不同，本试验中所引用的数据与其他临床试验的数据是不可比的。但是这些数字可以为临床医生提供一些参考。

对本品及其成份过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药。右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但认为是作用于与苯二氮卓受体偶联的 GABA 受体复合物引起的。

对健康志愿者（成人及老人）及肝肾疾病者进行了药代动力学研究。健康受试者中，单剂量最高剂量达到 7.5 mg，并且进行了 7 天连续给药试验，剂量分别为 1，3 和 6 mg。本品可被快速吸收，大约 1 小时达峰（t_max），终相半衰期大约为 6 小时。健康成人连续服用本品不蓄积，在 1-6 mg，分布与剂量呈线性关系。

吸收与分布

口服后本品快速吸收。口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低为 52%-59%。红细胞非选择性吸收。

代谢

口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血浆代谢物为 N-氧化右佐匹克隆与 N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与 GABA 受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与 GABA 受体结合不紧密。体外实验显示右佐匹克隆代谢与 CYP3A4 与 CYP2E1 相关。右佐匹克隆对低温储藏肝细胞不显示任何对 CYP450 1A2，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4 的抑制作用。

消除

口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大约为 6 小时。口服消旋佐匹克隆，剂量的 75% 以代谢物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，小于 10% 口服剂量的右佐匹克隆以原形药物从尿液中消除。

食物

健康成人，服用高脂食物后口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax 降低 21%，t_max延迟 1 小时。半衰期未发生变化，大约为 6 小时。若在高脂/过多食物后立即服用右佐匹克隆，右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用可能降低。

特殊人群用药

年龄

与成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加 41%，半衰期大约为 9 小时，Cmax 未发生明显变化。

性别

男性与女性的药代动力学参数相似。

种族

对 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。

肝损伤

16 名健康志愿者及 8 名患有轻度、中度、重度肝病患者进行了服用 2 mg 右佐匹克隆的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，Cmax 与 t_max未发生变化。严重肝损伤患者服用的最高剂量应为 2 mg。轻度至中度肝损伤患者没必要进行剂量调整。肝损伤患者服用右佐匹克隆应注意（见【用法用量】项）。

肾损伤

24 名轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。与健康对照者相比，AUC 与 Cmax 相似。由于口服右佐匹克隆仅有小于 10% 通过尿液代谢，因此肾损伤患者没必要进行剂量调整。

遗传毒性

右佐匹克隆小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验结果阳性、CHO 细胞染色体畸变试验结果不明确，Ames 试验、UDS 试验、小鼠微核试验结果均为阴性。右佐匹克隆代谢产物（S）-N-脱甲基-佐匹克隆 CHO 细胞、人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试验、32P-末端标记 DNA 加合试验、小鼠在体骨髓细胞染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达 45、180 mg/kg/天，两种性别动物的生育力均降低，雌雄动物在高剂量给药时，雌性动物未发生妊娠，未见影响剂量均为 5 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量的 16 倍）。其他影响包括着床前丢失增加（无影响剂量为 25 mg/kg）、动情周期异常（无影响剂量为 25 mg/kg），以及精子数量与活动度降低、形态异常精子数增加（无影响剂量为 5 mg/kg）。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家免在器官形成期经口给药，在所测试的最高剂量下未见致畸毒性（分别为 250 与 16 mg/kg/天，按 mg/m²推算分别相当于人最大推荐剂量的 800 与 100 倍）。在大鼠中，在出现母体毒性的剂量 125、150 mg/kg/天时，可见胎仔重量轻微降低，发育迟缓，但剂量为 62.5 mg/kg/天（按 mg/m²推算相当于人最大推荐剂量的 200 倍）时未见改变。

在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达 180 mg/kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加，幼仔体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强。最低剂量为 60 mg/kg/天，按 mg/m²推算分别相当于人最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见明显的母体毒性，对子代其他行为指标或生殖功能未见影响。

致癌性

SD 大鼠经口给予右佐匹克隆的致癌性试验中未见肿瘤发生率增加，最高剂量为 16 mg/kg/天，血浆水平（AUC）估测为人最大推荐剂量下血浆水平的 80 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。但在 SD 大鼠掺食法给予消旋佐匹克隆的致癌性试验中，在剂量为 100 mg/kg/天时，右佐匹克隆血浆水平高于上述右佐匹克隆致癌性试验中所达到的血浆水平，可见雌性动物乳腺癌、雄性动物甲状腺泡膜细胞腺瘤与癌发生率增加。此时，右佐匹克隆的血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 150 倍（雌性动物）和 70 倍（雄性动物）。乳腺癌的发生机理尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加，认为是循环中甲状腺激素代谢增加继发 TSH 水平升高所致，该机制认为与人类无相关性。

在 B6C3F1 小鼠致癌性试验中，掺食法给予消旋佐匹克隆，在最高剂量 100 mg/kg/天时，可见雌性动物肺脏肿瘤发生率增加，雄性动物皮肤纤维瘤与肉瘤发生率增加。上述剂量下右佐匹克隆的血浆水平为人最高推荐剂量下水平 8 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。皮肤肿瘤的发生是由于动物攻击行为所致，与人类无相关性。在一项 CD-1 小鼠的致癌性试验中，经口给予右佐匹克隆达 100 mg/kg/天，未见肺脏与皮肤肿瘤发生率增加。该试验中最高剂量下血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 90 倍，即达到了上述消旋体试验中暴露量的 12 倍。在 P53 转基因小鼠试验中，在经口给药剂量达到 300 mg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。