悦坦（吸入用七氟烷）

安全性总结

与所有的吸入麻醉药一样，七氟烷可导致剂量相关性心肺抑制。大多数不良事件的严重程度是轻度到中度，而且是暂时的。恶心、呕吐和谵妄是术后常见的，而且其发生率与其他吸入麻醉药的反应相类似，它是手术和全身麻醉的常见不良反应，可能是由吸入麻醉药、其他术中或术后使用的药物及患者对外科手术过程的反应引起的。

七氟烷最常见不良反应：成年患者：低血压、恶心和呕吐；老年患者：心动过缓、低血压和恶心；儿童患者：躁动、咳嗽、呕吐和恶心。

不良反应总结列表

在下表中按照 MedDRA 系统器官分类、专业术语和发生频率的不同列出了在临床研究和上市后经验中发现至少可能与七氟烷相关的所有不良事件。分类如下：极常见( ≥ 1/10)；常见( ≥ 1/100,＜1/10)；不常见( ≥ 1/1000,＜1/100)；罕见( ≥ 1/10000,＜1/1000)；极罕见(＜1/10000)，包括孤立报告。结果显示，七氟烷患者中所出现不良反应的类型、严重度和频率与使用对照药物的患者中所出现的不良反应相似。

来自临床研究和上市后临床应用中的不良反应数据

1 参见【不良反应】-所选不良反应介绍

2 参见【注意事项】

3 参见【不良反应】-儿科人群

4 七氟烷的使用中有关心搏骤停的上市后报告极为罕见。

5 七氟烷和对照药物的应用偶尔报道肝功能检查出现一过性改变。

6 在七氟烷麻醉期间及麻醉后可能出现血清无机氟化物水平一过性地增高。参见下文所选不良反应介绍

所选不良反应介绍

在七氟烷麻醉期间及麻醉后可能出现血清无机氟化物水平一过性地增高。无机氟化物的浓度通常在七氟烷麻醉结束后的 2 小时内达到峰值，在 48 小时内恢复到术前的正常水平。在临床研究中，氟化物浓度的增高与肾功能损伤无关。

罕见报告术后肝炎。另外，因使用强效挥发性麻醉剂包括七氟烷罕见上市后报告肝衰竭和肝坏死。但是，实际的发生率以及七氟烷与上述事件的关联尚不能确定(参见【注意事项】)。

罕见报告超敏反应(包括接触性皮炎、皮疹、呼吸困难、喘鸣、胸闷、脸部水肿或过敏性反应)，尤其是长期职业性暴露于七氟烷等吸入性麻醉药的相关性。

对于易感患者，吸入麻醉药可能诱发骨骼肌高代谢状态，导致需氧量增高和恶性高热临床综合症。(参见【注意事项】)

儿科人群

七氟烷的使用与癫痫发作相关，多见于 2 个月以上没有易感因素的儿童和年轻成人。在有癫痫发作危险的患者中应用七氟烷前，应进行临床评估。(参见【注意事项】)

疑似不良反应报告

在药品获准上市后报告疑似不良反应是很重要的。疑似不良反应报告可为药品的受益/风险平衡提供持续性监测。医护专业人员应报告任何疑似不良反应。

遗传毒性：

七氟烷 Ames 试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞培养试验、哺乳动物细胞转化试验和 32P DNA 加合试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠从交配前 64 天开始，雌性大鼠从交配前 14 天开始直至妊娠第 7 天，每隔一天、每天 3 小时给予七氟烷(0.22%、0.66%、1.1%、0.22%，相当于 0.1、0.3、0.5、1.0 MAC)，未见对雄性或雌性生育力的影响。

妊娠大鼠于器官形成期(妊娠第 7 天至 17 天)每天给予 3 小时七氟烷(0.22%、0.66%、2.2%，相当于 0.1、0.3、1.0 MAC)(无二氧化碳吸收剂)，于妊娠第 20 天进行剖宫产检查，同时保留一些动物进行生产，检测幼仔的不良影响。剂量为 0.3 MAC 时对胎仔未见不良影响。1.0MAC 时在存在母体毒性(摄食量和摄水量减少，体重降低)时胎仔体重减少、骨骼变异增加(如骨化延迟)。在 1.0 MAC 剂量组中，观察到幼仔体重增重降低和发育延迟的证据(眼睑开放轻微延迟，视觉定位反射测试中无反应动物的发生率增加)。

妊娠兔于器官形成期(妊娠第 6 天到 18 天)每天给予七氟烷三小时(0.1、0.3、1.0 MAC)(无二氧化碳吸收剂)，所有剂量未见对胎仔的不良影响，中、高剂量时妊娠母体的体重分别下降 5%、6%。

在另一项试验中，妊娠大鼠从妊娠第 17 天到产后第 21 天给予七氟烷(0.1、0.3、1.0 MAC)。1.0 MAC 时在无母体毒性的情况下幼鼠体重减轻。七氟烷对感官功能(视觉、听觉、痛觉、翻正反射)、运动(转棒)、旷场测试或学习任务(穿梭箱回避和 T-水迷宫)未见影响。

在一项发表的灵长类动物试验中，在妊娠第 122 天给予麻醉剂量的氯胺酮 24 小时，会增加胎仔发育中的大脑神经元的凋亡。在其他发表的试验中，在妊娠第 120 天给予异氟烷或丙泊酚 5 小时，可增加子代发育中的大脑神经元和少突胶质细胞的凋亡。就大脑发育而言，该段时间相当于人类妊娠晚期。这些发现的临床意义尚不清楚；然而，幼龄动物试验显示神经细胞凋亡与长期的认知障碍有关。

其它：

发表的幼龄动物试验显示在大脑快速发育或突触发生期间给予麻醉和镇静药物，如七氟烷(阻断 NMDA 受体或加强 GABA 活性)，导致发育中的大脑中出现广泛的神经元和少突胶质细胞丢失，以及突触形态学和神经发生的改变。根据种属间的比较，这些变化的易感窗口被认为与生命的前几个月的妊娠晚期的暴露有关，但可能延伸到人类大约 3 岁的年龄。

在灵长类动物中，暴露于可产生轻度外科麻醉水平的氯胺酮 3 小时，不会增加神经元细胞的丢失；但是，5 小时或更长时间的异氟烷给药方案增加了神经元细胞的丢失。给予异氟烷的啮齿类动物和给予氯酮胺的灵长类动物的数据提示，神经元和少突胶质细胞的丢失与学习和记忆的长期认知障碍有关。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。

七氟烷降解产物化合物 A 的毒性：

化合物 A(PIFE，C4H2F6O)在 Ames 试验、中国仓鼠染色体畸变试验、小鼠体内微核试验中结果为阴性；但是，在人淋巴细胞染色体畸变试验中，在高浓度且无代谢活化(人 S9)条件下结果为阳性。

研究显示，大鼠暴露于化合物 A 1～3 小时后可见肾毒性。浓度最高达到 270 ppm 持续 1 小时时，未观察到有组织病理学变化。大鼠暴露于浓度为 114 ppm 的化合物 A 达 3 小时时，在肾小管近端观察到有散发的单个细胞坏死。据报道，1 小时 LC50 为 1050～1090 ppm(雄-雌)，3 小时 LC50 为 350～490 ppm(雄-雌)。

以活性对照法进行了一项研究，比较七氟烷加 75 或 100 ppm 的化合物 A，来评价在非人灵长类动物中化合物 A 的潜在肾毒性。在食蟹猴中，七氟烷加化合物 A 单次暴露 8 小时后，导致了肾小管单个细胞变性及坏死。这些变化与在第 1 天和第 3 天观察到的尿蛋白、葡萄糖水平、酶活性增加一致。化合物 A 产生的肾毒性取决于暴露的剂量和持续时间。

成人患者中，在新鲜气体流速为 1L/min 的条件下，化合物 A 在临床麻醉环路中的平均最高浓度采用碱石灰时大约为 20 ppm(0.002%)，而采用钡石灰时大约为 30 ppm(0.003%)；儿童患者采用碱石灰时的平均最高浓度约为成人患者的一半。单个患者中观察到的最高浓度在采用钡石灰时为 61 ppm 加(0.0061%)，在采用碱石灰时为 32 ppm(0.0032%)。化合物 A 对人体产生毒性的水平尚不清楚。